Hello, everybody, and welcome to this educational program about the advances in urothelial cancer treatment and prognosis, trying to summarize what is new, what has just been released at this ASCO GU 2023 meeting in San Francisco just a couple of weeks ago. We are delighted to be here with all of you, a lot of brand news in the field of urothelial tumors. Some of them practice changing, or at least new data that are helping us to know what to do or what not to do in the treatment of our patients, not only in the metastatic field, but also in the perioperative setting as you will see.

Well, this is my privilege and I’m honored to co-chair this educational activity, sponsored and promoted by Springer Healthcare. We are really grateful to be here. And nobody better to share this program than with my friend, Dr. Ravi Kanesvaran from Singapore. How are you, Ravi?

I’m fine, Enrique. It’s great to see you. How are things in Madrid? Well today, it’s cloudy. But I really envy you living in Singapore, one of my favorite cities in the world. Did you enjoy San Francisco, Ravi?

Oh yeah. Yeah, it was fantastic. And as you rightly mentioned, there were so many exciting things that came out in bladder cancer. And it’s great to share this platform with, you and share with your audience a whole bunch of wonderful abstracts that we hopefully someday may be practice changing and definitely provides wonderful insight into some of the new developments in the field right now.

Ravi, tell us about the program that we will visit today.

OK, so great. So we’re going to start with a number of abstracts first presented by yourself, Enrique, in the first-line metastatic urothelial carcinoma setting. Then I will briefly present one abstract on biomarkers in urothelial carcinoma, and then pass it back to you. It’s like a baton passing. And you will be doing platinum refractory setting, before I present another three abstracts, including one late-breaking abstract in the perioperative treatment, before you close with your final thoughts. And that’s where we will now quickly move onto some basic housekeeping.

So this webinar will be recorded and available for catch-up on demand. So hopefully, even if you can’t finish the whole 90 minutes with us, you’ll be able to catch up later on. Each presentation will be followed by a discussion with the panel and audience Q&A. So we hope all of you will stay tuned. And later there’ll be a QR code. A Slido slide will come on. You scan the QR code and put in your questions, which we will receive.

Questions may be posted at any point in time. So during the point where we are presenting, or even as we end at any point, feel free to put in your questions. We welcome your comments. At the end of the whole session, there’ll be a feedback form. We really appreciate your feedback. So please complete that form and give us your honest opinion. So that Springer Healthcare will be able to treat their programs to suit your needs in time to come.

So without much ado, I would like to now pass it on to Enrique. And he’s going to talk to you about first-line metastatic urothelial carcinoma as part of session number 1. The floor is yours, Enrique.

Thank you so much, Ravi. And well please be as much interactive as you want us. Dr. Ravi, Chase, me, because this program is just for you. And I think this is a very good opportunity to interchange. The data, you will see the data. You know the data. But the most important thing is how we can translate this data into our daily practice, if there is any translation into daily practice.

Well, there were two abstracts presented in the first-line treatment, the ones coming from the IMvigor130. There were many others. But in the oral presentations at the ASCO GU, there were two abstracts coming from IMvigor130. The first one, the lead out of this trial was Matt Galsky. And I had the opportunity to do the presentation itself.

It was about the subgroup analysis or the comparison of the chemotherapy as an upfront treatment versus the combination of chemotherapy plus atezolizumab, arm A versus arm C of the IMvigor130. Just briefly allow me to remind you, the design of the IMvigor130 trial. That was a phase III trial, the largest ever reported so far trial in the first line metastatic urothelial carcinoma.

More than 1,200 patients were recruited onto this trial. Progression-free survival comparing the combination arm of chemo versus chemo plus atezolizumab was the primary endpoint. And that primary endpoint was met. It was already published in Lancet Oncology in 2019. And the trial was positive for this co-primary endpoint.

However, the second co-primary endpoint, which it was overall survival, comparing the chemotherapy standard arm versus the combination of chemotherapy plus atezolizumab, the final results of this overall survival analysis that was just released at this ASCO GU meeting. And unfortunately, I need to say that unfortunately from the statistical perspective, it was not met.

The design of the trial, well, were recruiting patients with metastatic urothelial carcinoma, naive for systemic treatment, only those patients who receive neoadjuvant or adjuvant platinum based chemotherapy, but before 12 months could be recorded in this trial. ECOG 0, one or two patients were recruited. And patients were stratified according to the expression of PD-L1, according to the evaluating risk factor subgroup, and according to the investigator choice of chemotherapy.

And that’s a very important point here. Because it was not mandatory to use cisplatin for those patients eligible to receive cisplatin according to Galsky criteria. It was just left on the decision of the investigator which chemotherapy to use, CIS GEM or carbo GEM to treat these patients.

Well, the overall survival, as I mentioned before, it was not met from the statistical perspective. It was a shame. And I’m really a little bit upset, because I was part of the design and the development of this trial. And with a hazard ratio of 0.85, it’s statistically speaking a P value of 0.023 that unfortunately did not cross the prespecified statistical final boundary of 0.021.

Numerically speaking, the median survival was longest for the combination arm of chemo plus atezolizumab, 16.1 months versus 13.4 months in the standard of care. And I think it is a relevant, or at least something to take into consideration from the daily practice perspective that around 24% of the patients were alive after 49 months the last patient was recruited in the trial.

That was the follow-up time of this report in terms of overall survival. This final report on the overall survival, 24% of the patients alive after four years since the last patient was recruited.

So I think we are impacting in the expectancies that our patients may have in the clinic. But unfortunately, the combination of chemo plus immuno, because of the data of IMvigor130 and because of the data of the KEYNOTE-361 trial with pembrolizumab unfortunately are not helping us in the daily practice. And it has no translation in our daily practice activity.

Very interestingly is there an outcome in terms of survival for those patients depending on the chemotherapy they receive in combination with atezolizumab. As you can nicely see here, while those patients treated with carbo GEM plus atezolizumab versus carbo GEM, it seemed there were not significant differences in the outcome for survival.

However, those patients who were treated with cisplatin gemcitabine plus atezolizumab seemed to do it better than cisplatin gemcitabine only patients. This is because of the immunogenicity that cisplatin may induce, trying to enhance the immune system, and tend to favor the activity of the kind of synergy with the use of a PD-L1 inhibition. Well maybe, as you can see median survival for those patients treated with CIS GEM atezolizumab was 21 month versus 14 months, when using carboplatin and gemcitabine. I think this is relevant.

In addition to that, and I think interestingly from daily practice perspective, and I think we need to realize about this data, median survival of patients treated with a standard cisplatin gemcitabine and a standard carbo GEM was exactly the same, 13.4 months.

Remember, that one of the key things that our patients recruited on this trial did, that the decision of the chemotherapy was left on the investigator’s choice. So traditionally, we were considering that carbo GEM was less effective that cisplatin gemcitabine. But in the IMvigor130 trial, in the comparator standard arm, those patients who were treated with CIS GEM or carbo GEM had exactly the same or very similar outcome in terms of survival.

So maybe we can think that the activity of any platinum chemotherapy could be very similar in terms of survival, and the Galsky criteria and just conditioning for the prognosis of the patients. We need to think that, and we need to confirm this outcome in future trials.

This is important to remark that this data, cisplatin versus carboplatin, had also served in the KEYNOTE-361. So no major difference in the chemotherapy are really observed in large phase III, more than trials in this setting.

What about responses? A little bit more responses were observed in those patients treated with the combination of chemo plus atezolizumab, 48% versus 44% with chemotherapy only. And it was from my perspective a little bit unexpected to see that there were no impact at all in the progression disease rate in those patients treated with the combination a versus standard chemotherapy arm.

As you can see only, 12% or 13% of the patients did progress as the best response. And that was something that we were not really expecting. As far as the combination, well, we thought that maybe can rescue more patients from not only looking forward to seeing responses, but looking forward to see less progressors. So unfortunately, the lack of synergy is not only for overall survival, but also for responses in this field.

In terms of safety, well, we can say that no new adverse events or unexpected adverse events were observed with a longer follow-up. The combination of chemotherapy plus atezolizumab is safe. And the safety issues were not conditioning for lower doses of chemotherapy, lower doses of immunotherapy. And the toxicity is not really the driver of this lack of synergism in between the combination of chemo and immunotherapy in this field.

So as conclusions, of the IMvigor130 in the combination of chemo plus atezolizumab arm, we can say that it is impacting in progression-free survival, the first of the co-primary endpoints already released. But unfortunately, it is not really impacting in the overall survival. And the differences in responses was very few 44% versus 48%, not a dramatic difference, and it is not impacting in the number of patients with progression disease as best response.

Toxicity is not an issue. But unfortunately today we can say that there is no role for the combination of chemo plus immunotherapy in first-line metastatic urothelial carcinoma. We are still waiting for the results of the NILE trial combining chemotherapy plus durvalumab, and the cohort of the CheckMate 901 trial combining CIS GEM plus nivolumab in patients eligible to receive cisplatin. We are looking forward to seeing this data.

The second trial that it was presented was done by Aris Bamias from Greece, in which it was presented the arm B versus the standard combination. The arm B was atezolizumab single agent and it was the third co-primary endpoint followed by this hierarchical statistical design of the trial.

Well, we already know that atezolizumab single agent was not better than chemotherapy. This is true. The hazard ratio was very close to 1, not statistically significant. But I think these data are also important and relevant, and I would say also for daily practice. Don’t forget that atezolizumab and pembrolizumab, at least by the European Medicines Agencies, are approved for patients ineligible to receive cisplatin. So it has a role in the first-line treatment of patients with metastatic urothelial carcinoma.

As we saw before in the combination arm, well the 24-month overall survival rate with atezolizumab single agent was around 34%, which I think it is relevant. And we need to consider this alternative into daily practice. If you see the shape of the curve, you can see that in the first, let’s say, four to six months of treatment, more patients are dying when using single agent atezolizumab.

However, in the long term, there are more patients long-lasting survivors in this field. Well, Dr. Ravi will talk about biomarkers in this setting. Unfortunately, we don’t really know how to identify these patients in advance. This is one of the major challenges that we still need to be faced in the first-line metastatic urothelial carcinoma, how we can identify these patients.

It is important to realize that those patients ineligible to receive cisplatin who were treated with carbo gemcitabine, but they were overexpressing PD-L1, and remember that in the IMvigor130 only 23% of the patients were positive or high expressors for PD-L1 according to the Asp142 antibody testing. Well, we can see. I wouldn’t claim for significant difference. But I would say clinically significant data, showing that these patients can be treated with atezolizumab better than with carbo GEM.

I think these data are important to bear in mind. I think these data are important to be discussed with the patients. And I think this data can be potentially translated into daily practice changing. Honestly speaking, I feel comfortable by offering a PD-1 or a PD-L1 inhibitor to my patients in daily practice that are ineligible to receive any platinum, or at least they are ineligible for cisplatin, and they are overexpressing PD-L1.

I am not claiming for an overall survival improvement, but definitely single agent PD-1 or single agent PD-L1 are better tolerated than chemotherapy, and can be discussed with the patients in this setting.

What about the toxicity profiling and responses? Well, the toxicity profiling was well tolerated, and the responses, particularly in the subgroup of patients ineligible for cisplatin PD-L1 positive, well it was up to 40% for those patients who were treated with atezolizumab single agent. I think these responses are good to have in mind. And these responses, this percentage of patients benefit in at least in tumor increase, well probably can be related to those patients long-lasting survivors in this field.

I think this is one of the opportunities that we have. This is one of the alternatives that we have to offer to our patients into daily practice. You know probably better than me about the safety profiling of single agent PD-1 and PD-L1 inhibitors. With this long follow up, 49 months since the last patient were recruited in the IMvigor130, we can see that no new or unexpected adverse events were observed in this field.

In the conclusions, well Dr. Bamias mentioned that this is an option for patients with cisplatin ineligible population PD-L1 positive. I would also add that an atezolizumab single agent could be also considered an option for patients ineligible for any platinum. We can discuss if the need for PD-L1 expression should be there or not to be used, to be proposed to our patients in daily practice. And definitely the risk benefit ratio of atezolizumab versus chemotherapy supports this potential use of atezolizumab as one of the alternatives for patients with first-line cisplatin ineligible PD-L1 positive populations.

Thank you, Ravi. And I will be happy to try to address all the questions from you or from the audience in this field.

Thanks so much, Enrique. I think there are a few questions from the audience. I think the first one is, is PD-L1 positivity a true selective and predictive marker? I presume this is in the first-line setting. Any thoughts about this?

Well I think PD-L1 is not the ideal biomarker. I don’t know if you agree with me, Ravi.

No. I agree.

I think there is a lot of heterogeneity from a spatial perspective. As you can see, I have a very good pathologist that is working with me, and he’s teaching me about that. And you can see the tumor sample, and you can see that the distribution of the positivity of PD-L1 in the same tumor sample is extremely heterogeneous.

We have also heterogeneity. And it is evolving in time, the expression of PD-L1. So you don’t see the same expression on the primary tumors versus the metastases. You don’t see the same expression in the metastases that are responding versus the metastases that are progressing. So I think this is just a good prognostic marker, rather than predictive market in this field.

And there are also heterogeneity in the system, the technique we are using, the antibody we are using, Dako versus Ventana. And once you are using Dako, the antibody you are using, once you are using Ventana, the antibody you are using. So there is extreme heterogeneity in this analysis. So I don’t feel comfortable. But this is the biomarker that we have.

Exactly. I think that’s a huge challenge. Even I guess in clinical practice, the question has always been, do we even want to do PD-L1 expression, especially with a lot of data suggesting that in the first line chemo with GEM carbo for an unselected population does have very, very good responses. So short of patients who are not fit for platinum therapy, in which they may be chemotherapy fit, but not platinum therapy fit, the decision about PD-L1 expression is a plus-minus out there.

Now I guess the rest of the questions are maybe related to surgery, which I think we can address once we discuss perioperative treatment. Do we have time for more questions, or do you want to move on to the next segment?

I think, Dr. Ravi, I think it would be good if we can go to your next part, in which you will talk about biomarkers.

Biomarkers.

This is a very exciting field, very related to this. And the floor is yours now.

Thank you. So I am going to describe or at least present one abstract from ASCO GU. And that’s going to be, I’m just going to put on the next slide. Yeah, it’s going to be abstract 450 by Dr. Jindal, et al. And this is going to be biomarker response to enfortumab vedotin in patients with advanced urothelial carcinoma. This is basically an analysis from the UNITE study.

So prior to this, we have as Dr. Grande had mentioned earlier, knowledge about the use of PD-L1 expression in selecting patients for either atezolizumab or pembrolizumab in the first line, specifically in reference to those who are cisplatin ineligible. We also have data with regards to the use of FGFR inhibitors for patients who harbor FGFR alterations.

Although we know for a fact that the proportion of patients who harbor FGFR alterations in the metastatic urothelial customer setting is relatively low. So are there any other biomarkers, specifically now in response to one of the newer drugs in the scene, the antibody drug conjugate, enfortumab vedotin?

So let’s move on to the next slide. OK, so this study, UNITE, basically has an objective of investigating potential predictive biomarkers of outcomes to treatment refractory advanced UC patients treated with EV, short form for enfortumab.

Now, the key patient inclusion criteria included advanced UC patients treated with EV monotherapy outside of clinical trials, and US results must be available, and there were about 170 patients across 16 sites in the United States. These patients must have received at least one dose of EV. And from the NGS, the assessed molecular biomarkers include TMB, all somatic alterations present in more than 10% of the patients.

And there’s a whole bunch of somatic alterations that are listed there, including PIK3CA, TSC1, and so on. And we will talk about some of these somatic alterations in the next slide. And also those who had presence of more than one DNA damaged response mutations. Many of you would be familiar with all these mutations, either in breast cancer or prostate cancer. That includes ATM, BRCA1-2, CDK12, CHEK2, PALB2, and so on.

So let’s move on to the next slide. So what were the findings of this study? For all patients, the objective response was about 47%. And the median progression-free survival was six months with a median OS of 12 months. The objective responses were higher in patients with ERBB2 and TSC1 alterations versus the wild type. As you can see here, for ERBB2, it was 67% versus 44%. That’s the light blue bar here versus the dark blue bar one here. And the darker gray represents patients with TSC1 alterations and the lighter gray, the wild type. Clearly, a significant difference in terms of objective responses.

However, there were shorter PFS noted, median PFS noted, in patients with CDKN2A, CDKN2B, and MTAP alterations, and longer median OS in patients with high tumor mutational burden or TMB.

Now let’s look at it from a Kaplan-Meier curve perspective. So as you can see on the left-hand side, we are looking at median PFS in patients with or without CDKN2A alterations. And those patients who were alterations absent actually survived longer, or had a longer median PFS to be exact of 6 months versus 4.6 months. Now in terms of median PFS for patients with or without MTAP alterations, again if you had an alteration absent or you’re a wild type, you had a median PFS of 6 months versus 4.6 months, quite similar to the alterations of CDKN2A and 2B.

Now similar with 2B as well, again, if you have alteration absent, you had a median PFS that was longer. Nevertheless, if you had a high TMB status, your median OS was actually much longer. As you can see here, it’s more than double that of patients who were TMB low. So this was a pretty interesting finding that came out of this study.

Now, let’s look at it from a tabular perspective. So basically in summary, if you look at all those significant alterations that they had studied, the few standout features were in bold, as you can see. On your left-hand side, looking at overall survival, TMB high that means those with 10 or more mutations per megabase pair, and there were about 34 of them, and you can see the p value here 0.02 shows a significant benefit for patients who have a TMB high status, versus in terms of PFS patients who had CDKN2B, CDKN2A plus 2B, CDKN2B plus MTAP all have inferior median progression-free survival versus those who did not.

So this was probably the top line findings. And it highlights a few things. Firstly, there are several potential genetic biomarkers associated with EV treatment outcomes. We saw longer OS in patients with high TMB, shorter PFS in patients with CDKN2A, CDKN2B, and MTAP alterations.

However, there are some limitations to this study, included the fact that these are all retrospective data, patient selection issues as well would have cropped up. There were confounding biases. And it was done on different kinds of NGS platforms that adds to some of the limitations as well.

These findings perhaps after external validation in another cohort of patients, may help inform clinical decision making and potentially may be a predictive biomarker of response to EV and other therapies for patients in advance UC. As you’re well aware, enfortumab vedotin is a relatively expensive drug with its own list of toxicities. Hence, having predictive biomarkers can actually make the use of this drug more targeted, more cost effective, and may enable better access to this drug in populations right across the world.

With that, I come to the end of this particular abstract. And I will open the floor to questions

A lovely, lovely presentation, a lovely summary. It was not easy, Ravi, to summarize this data. And well, my feeling, and please let me know your thoughts. My feeling is that we have a lot of data, but none of them really practice changing. Do you agree with that?

No, I fully agree. It’s hypothesis generating. I think we for once at least looking, delving deeper into our tumors to try to interrogate the tumor, to see whether there are actually targets that we can work on maybe in future trials. So I think this would be an important first step, especially now we have other ADCs like SG, sacituzumab in the picture as well, and other new ones that are coming into the picture, not just in bladder cancer but in other tumor types that will probably spill over to bladder cancer.

So I think you’re absolutely right, Enrique. I think important first steps, but still very rudimentary early stages. And do you agree also with me that in PD-L1 expression, a tumor mutational burden, which are really, really very exciting, very related with immunotherapy, are just prognostic rather than predictive in this field?

Yeah. No, no. I agree as well. And I think we probably need to do more. And these studies are small. So as you can see, the number of patients that were analyzed by NGS were all in double digits, low double digits, which means sometimes you have to take some of the findings with a pinch of salt. It may not necessarily be the case if you were to extend it to larger studies. Hence, I think a lot of good data will come out from studies like the ones you were involved in, like IMvigor130, for example.

There’s probably going to be more basic science information and biomarker information that you’re going to churn out of those studies. And because there are large studies, we’re probably going to learn a lot from these studies, even if they don’t show an overall benefit. I think we’ve learned so much and really grateful for you for leading such trials.

Hopefully soon, we will see published this data, there are– well they’re still there, almost there. We have a couple of questions, Ravi. That I think are very interesting. The first one is about, OK, you have mentioned the biomarker analysis when using EV. But let’s take out the crystal ball here.

Probably there will be a combination available soon for our patients EV plus pembro–

Yeah, stay tuned.

–in this field. So well, what do you think about this potential new combination? And do you foresee that we will have any biomarker to predict the activity for this combination in the future?

No, it’s a great question, Enrique. And I think you and I, we’re both I guess part of EV-302 which was accrued towards the last quarter of last year. And we hope to see data for that hopefully in Madrid maybe. And that’s an exciting trial in the first line with EV plus pembro. And as part of the study, I’ve seen some of the toxicities, some of the challenges.

Whether PD-L1 expression would be a biomarker of response, is something that’s pretty hard to say. I think we did see most of these immunotherapies including IMvigor130, the KEYNOTE study, and DANUBE, and all that. That didn’t really pan out when they were combined with cisplatin-based or carboplatin-based chemotherapy. However, we did see exciting responses with this combination, in cohort K-103, which is one of the questions that was being asked.

So hopefully, we do see that being translated in the first-line setting in a phase III study that may help us then select these therapies. I think one of the key challenges I think many people, especially in my part of the world, in Asia, we face is the cost. Right? If this really comes out in the first line, scientifically I think it would be great. It’s another great option to have there, especially for patients who are not able to do chemotherapy or platinum-based chemotherapy. But at what price? And would this be something that’s affordable?

So you are absolutely right. I wish a biomarker like PD-L1 and a PD-L1 expression maybe something that we can use to select a group that will be an exceptional responder. So we will get that data for sure, because there’s a whole bunch of biomarker studies that were being done on that.

I’m really looking forward to seeing this data, because it is going to be– no matter the data they are, it’s going to be very challenging, because of the comparator arm. This is chemotherapy only, not chemotherapy followed by avelumab. But there will be a subgroup of patients with chemo followed by avelumab.

There is another challenge, because if you are using EV pembro, what are you using when the patient is progressing? Cisplatin? Because of the neurotoxicity? Taxis, because of the neurotoxicity? Well, probably It’s not the second-line treatment. Immunotherapy cannot be used. FGFR inhibitors are not available at least in Europe. Vinflunine? There are many, many, many questions surrounding this combination. And I’m looking forward to that.

We have another question, Ravi. This is for you. This is about the timeline. So when to perform the next-generation sequencing analysis, and in which tissue. So in your practice, Ravi, are you performing NGS testing? And when you are proposing the NGS testing to your patients?

So currently actually I don’t, because for a few reasons. One is FGFR inhibitors are pretty expensive, and it’s not reimbursed in Singapore. So patients have to pay out of pocket. So it’s not routinely done. But I do do it for patients, private patients, who are able to afford. Actually before I get to this– I do do them, but only in the later line. So in the first line, we do have chemo followed by avelumab maintenance for those who are responders. And those who don’t respond, we also have pembrolizumab reimbursed for those who progress on chemotherapy.

Now, as they are progressing on immunotherapy, I would then perform an NGS, if they can afford an FGFR inhibitor down the line. Which tissue? Actually, we go back to archival tissues. It doesn’t really matter in my opinion. But of course tissues that are older, and maybe perhaps in a space where patients were non-muscle invasive, you might find a higher rate of FGFR alterations that may sway you in the wrong direction.

So ideally, I would do it on a metastatic specimen tissue or a recent tissue when disease is already muscle invasive. And that’s probably what I’ll use. Any different opinion on your side, Enrique? Do you routinely do NGS?

Yes, I try. I try to offer NGS testing. But the same that happens to you, NGS testing at least in Spain, should be paid out of pocket by the patient. And FGFR inhibitors like getfitinib is not yet approved by EMA. So they need to import the medication to be treated. So this is still very challenging.

And the only point that I think it is important to mention here is about the role of interventional radiologists at this point in the multidisciplinary team. Because I fully agree with you, Ravi. I think it is better if we have the opportunity to go for, to get the tissue from the metastases that is growing. I think it is very relevant to have combines in interventional radiology working together with us because.

I don’t know if this is the same feeling in Singapore. But at least in Spain, the interventional radiology is most of them, they say, OK, the patient is already diagnosed. So you have the diagnosis. And why I need to re-biopsy this patient. We need to teach our colleagues. We need to work together. We need to try to convince them that it is extremely useful to have this tissue, not for the histology, or not only to get the histology or confirmation of the diagnosis, but to get a reliable nuclear material to be analyzed in an NGS test.

1. Do you want us to move to the next section?

Yes, I think we should. Yeah, let’s do that. So the next section will be back to you, Enrique. And you’ll be doing some abstracts on the platinum refractory setting.

Exactly. And I’m excited because I heard this presentation by Dan Petrylak was extremely, extremely nice, and I think may have some implications in daily practice. This is about the use or about the activity of another antibody drug conjugate, sacituzumab govitecan, a targeting drop to a link to a payload of a kind of irinotecan in this field.

You know that sacituzumab govitecan is already approved by the FDA for patients with platinum refractory and immunotherapy refractory metastatic urothelial carcinoma patients. And at this time, Dan Petrylak reported the results of this cohort two, of the TROPHY-U-01 trial, which has nine different cohorts of patients.

At this time, this cohort is focused on patients with metastatic urothelial carcinoma treated in the first line with single agent immunotherapy. So they were cisplatin-ineligible treated with single agent immunotherapy. And then they received sacituzumab govitecan.

Why we were considering it is relevant to mention, to discuss this data here? It’s because don’t forget that in the first line treatment we will have not only two, but three subgroups of patients. Traditionally, we were considering Galsky criteria to identify, to classify patients in the first line– patients eligible to receive cisplatin by Galsky, patients ineligible for cisplatin by Galsky. But today, we know that there is a significant third subgroup of patients, the one called any platinum ineligible patient population that are selected or are defined according to the new Shilpa Gupta criteria in this field.

I’m really expecting the publications. Because this criteria has been released a couple of times, but only in abstracts. And I’m expecting the publications hopefully soon. We will see these surveys, which is this Gupta criteria are based on a survey trying to define these patient subgroups.

These patients that are ineligible to receive cisplatin according to Gupta are becoming more and more relevant in daily practice, because this subgroup of patients, the percentage of patients under this subgroup, is becoming higher and higher. Traditionally, we were considering that it was only between 10% to 20%. But there are some daily life data that are reporting up to 40% or even 50% of the patients can be fit on this any platinum ineligible population.

So there will be more and more patients treated in the first line with single agent pembro or single agent atezo. What to do, what to offer when these patients are relapsing? And this is the end goal for this cohort two of the TROPHY-U-01 with sacituzumab govitecan. 40 patients were treated under these features. These baseline features– metastatic urothelial carcinoma, ineligible to receive cisplatin, treated with single agent, well mostly pembro or atezolizumab, and primary endpoint was considered the overall response rate.

And sacituzumab govitecan is active in this field. 32% of this population achieved at least a partial response. Median time to response was very fast. In the first scan CT 1.4 months, duration of response was not bad, 5.6 months, exactly the same than the median progression-free survival, and the median overall survival was 13.5 months, which is not bad.

Consider the traditional data, carbo GEM in the EORTC trial Maria De Santis led trial, in which the median survival for this subgroup of patients ineligible for cisplatin was around only 9.3 months. So it seems that 13.5 months is not bad. Overall clinical benefit rate was 42%, and the tolerability of sacituzumab in this field seems to be acceptable. Neutropenia, as irinotecan is given, some diarrhea. So I think it is acceptable the tolerability. I think this is a safe drug that we can consider in this field.

Can we compare this data with the data in the same patient population that erdafitinib vedotin can offer to your patients? Of course, that would be extremely unfair to compare two phase II trials in this field. I would say that I think it is consistent, pretty consistent, no matter the scenario we are considering that enfortumab vedotin is maybe offering for a highest response rate that sacituzumab govitecan.

But at the same time, the safety profile of enfortumab vedotin seems to be less tolerable than sacituzumab govitecan can offer. But this is, as I mentioned, this is not a head-to-head comparison. This is just the gut feeling from different scenarios in which we can compare indirectly the outcome when using enfortumab vedotin versus sacituzumab govitecan.

In terms of the duration of the response or in terms of progression-free and overall survival, these are the Kaplan-Meier curves. Probably better than when we are treating these patients with traditional paclitaxel, docetaxel, vinflunine agents. And what I am missing, and I don’t know if you agree with this, Ravi. What I am missing here in this score, is the long-lasting survivors, or at least the long-lasting benefitters from this strategy.

Antibody drug conjugates are very potent. They are inducing rapid, robust responses. But I am a little bit upset with the duration of the response that we have. We don’t really see patients that are sensitive in the long term speaking way to these new drugs, new activities. The waterfall plot is not bad. Let’s say that half of the patients are benefiting. At least one third of the patients are significantly benefiting with a significant reduction in the size of the metastasis.

And the swimmer plot, we can see that it’s OK. It’s fine. But those patients that they have durable responses, definitely antibody drug conjugates or at least sacituzumab govitecan is not immunotherapy. You don’t really see these patients addictive to the mechanism of actions of sacituzumab govitecan in this field. The conclusions that Dan Petrylak did at ASCO GU, is that for the population of patients ineligible to receive any platinum with metastatic urothelial carcinoma that are progressing to single agent immunotherapy, pembro, atezo, I think sacituzumab govitecan as a monotherapy has demonstrated to have a significant response rate, 32%.

And the safety profile, well diarrhea, neutropenia, I think we are used to deal with it. This is not different of what we can offer. This is definitely not a scariness in daily practice. So it can be a good option for the management of our patients in daily practice.

In terms of safety or in terms of unexpected adverse events in this field, I think sacituzumab govitecan probably is one of the most reliable drugs that we may have in the clinic. And these data are supporting further evaluation of sacituzumab govitecan in this field.

I think it is important to mention, Ravi, that the TROPiCS-04 trial is the phase III trial of sacituzumab govitecan in the field of platinum refractory immunotherapy for a refractory setting. Sacituzumab govitecan is compared with docetaxel, or paclitaxel, or vinflunine in this field. And I think it is important to mention that in patients that have already progressed or have already received and enfortumab vedotin can also be recruited in this trial.

So hopefully, when we have the results of the TROPiCS-04, sacituzumab govitecan will be positioned after failure to platinum immunotherapy and probably enfortumab vedotin offering us for a fourth-line treatment. If enfortumab vedotin plus pembrolizumab is becoming the referenced standard of care, the use of sacituzumab govitecan as a tool to rescue these patients progressing to another antibody drug conjugate can be very helpful in the clinic. I’m happy to try to address the questions that you or the audience may have, Ravi.

Excellent presentation, Enrique. And I think we know quite a bit about EV and SG is just coming into the picture, sacituzumab govitecan. So I think a lot of folks want to know where do we place it. Where is it in terms of the level of evidence? And you very nicely mentioned about how we may actually now get important comparative or phase III data that’s going to help place it in a position where you just increase the number of options that we have for our patients.

Now, we have some questions from the audience. Do you think the results of this study could impact your clinical practice in the future, or is it just promising? I think this is something that the whole audience is thinking about. Because there are so many nice abstracts. Is this going to impact practice in the near future?

Ravi, think this is a great question, a great question. Hopefully we will have both antibody drug conjugates enfortumab vedotin and sacituzumab govitecan available for our patients. Well, I don’t know what are you following in Singapore. If you are following FDA regulation or EMA regulation. I am following the EMA, in which we have only the availability of enfortumab vedotin in this field, not yet sacituzumab govitecan.

But I am lucky, because I participated in the TROPiCS program, and I have experience with sacituzumab govitecan. How I see things, and as I mentioned, this is completely unfair. Because we are comparing probably beers with beets, and we don’t really can say that one is better than the other, one is better tolerated than the other. I’m not going to say about that.

But my feeling is that maybe enfortumab vedotin is more potent in terms of activity, in terms of the responses that you can get in your patients. But neurotoxicity, skin rash, mainly hypoglycemia as well, are conditioning the dosing, and I would say the quality of life of our patients. And don’t forget that metastatic urothelial carcinoma patients are frail patients. Normally people are old guys with comorbidities, co-medications, social issues surrounding. So tolerability is something that you should bear in mind, something that you should think slowly when thinking what to offer to the patient.

So these are the good and not good things of enfortumab vedotin. Sacituzumab govitecan, OK, it is a good option. Probably the percentage of patients that are responding or benefiting, summing up not only the responses but also the stable disease, probably is less than with enfortumab vedotin. But the tolerability, I wouldn’t say that it is better than when we are using enfortumab vedotin. But diarrhea is much easier to be controlled than neurotoxicity or neutropenia, with the use of stimulating growth factors, you know? It’s much easy to be controlled and I would say skin rash.

So when making the balance, probably we will have some patients in which the activity that we want from our drug is the main driver for the decision making. And in other patients, because of the fragility of the patient or just because the social support that the patient may have, probably you are looking for more better safety profile.

Ravi, do you agree with me?

No, I fully agree with you. And you’re absolutely right. Most of bladder cancer patients are older. They are all 65 median age. And as you may be aware, one of my special interests is in geriatric oncology. And in fact, for patients like this, and I have experience with quite a bit of EV because it’s been available for a while, but not much of sacituzumab govitecan. My breast cancer colleagues have quite a bit of experience with SG, with sacituzumab. But in bladder cancer, we were not part of the TROPHY trial. So, we didn’t get the opportunity.

But my impression is exactly the same as yours. These are not benign drugs. They’re not so easy. You need to actually pick up these toxicities early enough. And that’s why patient education is extremely important. I think when talking about these drugs, if you have pamphlets or brochures for toxicities, explaining to patients that you need to look out for these signs. If you see a rash, if you see a bullae, that’s a red flag. You should come back soon.

And have a very close link with our dermatology colleagues, for example. I think with things like hypoglycemia and all that, we can actually deal with it generally ourselves. But sometimes it can get quite severe. We need our endocrinology colleagues as well. So it’s very similar to how we work through immunotherapy. We need close communication with other specialties. So that they are aware that these drugs can cause these toxicities, and it can be quite severe. And we need the assistance to deal with them.

So patient education, physician education, and also a network of specialists available, so that we can deal with very severe toxicities without running into a lot of problems.

And Ravi, in speaking about the patient profilings that we have. We mentioned before CIS eligible according to Galsky criteria, CIS ineligible according to Galsky criteria, but eligible to receive carboplatin. And Gupta, a definition for those patients ineligible for any platinum. This third subgroup, the Gupta any platinum ineligible patient population, do you think they are eligible to receive enfortumab vedotin, or enfortumab vedotin plus pembro? Or they can receive sacituzumab govitecan in this scenario, and just after single agent immuno, or why not up front setting?

I think those are great questions. To be honest, I’m not sure. Because when I compare my experience with immunotherapy and EV, I feel EV can be quite toxic in selected populations, older adults frail maybe with comorbidities. They might find it quite challenging. And that’s similar to a population that may not be fit enough to receive chemotherapy. So I would not rule it out.

Because a lot of times, sometimes the physical state or the frailty state, and this is what we’ve seen in older cancer patients, can be fluctuating. So they may be unfit for chemotherapy at the beginning because some of their frailty is because of the disease. But they may respond well to immunotherapy. Some of the disease may be treated, and their performance status may have improved thereafter. So they may still be fit for SG or EV. And I don’t think we should rule them out at that point in time.

Fully I agree. I think we have a huge challenge ahead in trying to identify the best patients for each of the new alternatives that hopefully we will have in this field. There is a question from the audience here talking about biomarkers related to sacituzumab govitecan. And I’m delighted to hear that question. It’s about them the SNPs in terms of the metabolism of the irinotecan, which is the payload or the topoisomerase inhibitor, which is the payload of sacituzumab govitecan.

The traditional UGT1A1 that we are using in colorectal cancer, to my knowledge, there is in urothelial tumors we don’t have this analysis conducted so far, to my knowledge. Maybe I’m wrong, Ravi. So you know any data about that?

No. You’re right. I have not come across. But it’s an excellent question right, because–

It’s very good. It’s very good.

Yeah, here you’re talking about a drug that’s more potent, [INAUDIBLE] is more potent than the originator CPT-11. So you may think, maybe. But I’m not familiar with any detail in the urothelial setting.

I am not aware of any data in this sense. But don’t forget that sacituzumab govitecan is targeting Trop-2. And there is a very nice paper about the activity of Trop-2 in dystrophy U01, the levels of Trop-2 are correlated with the activity, at least in progression-free survival with sacituzumab govitecan.

However, we are still learning about that. We have data from enfortumab vedotin that has just been released just one month ago in clinical cancer research by a German group in which it was very interesting to see that we thought that Nectin-4 was almost universally expressed in urothelial tumors. And we were convinced that the activity of enfortumab vedotin was completely independent of the expression of Nectin-4, just because it was present in all tumors.

What this German group has seen is that the expression of Nectin-4 in the primary tumor is different than in the metastasis. It seems that the expression of Nectin-4 is evolving in time. And those patients are mostly overexpressing Nectin-4 in the primary tumors. But they are losing the expression of Nectin-4 in the metastasis. And this loss of expression in Nectin-4 is conditioning for lack of activity to enfortumab vedotin.

So once again, well probably we will need to re-biopsy most of our patients, trying to see the expression of Nectin-4 and Trop-2, trying to identify which is the best antibody drug conjugate to target our patients. Well today, we don’t have this data. Today, we just need to position the antibody drug conjugates that we have according to the level of evidence. Enfortumab vedotin has more robust level of evidence than sacituzumab govitecan taken so far.

Probably the safety profile is different in between these two antibody drug conjugates. And we need to play with this data in the clinic. But very, very good questions that we may have here.

Yes. Absolutely. And I think that answers the question that one of the folks in the audience had asked about sequencing, right? Which would you do first? And you clearly have highlighted, and we know, this that EV has a higher of evidence. So if you’re going to use sacituzumab at this point in time, based on the data we have, it will be after EV.

And Ravi, one of the most challenging field that we have so far in the field of urothelial carcinoma is the perioperative treatment. What we can do before the cystectomy, and what we can offer after we perform the cystectomy. And in addition to that, a very important question is, is still cystectomy really needed or can be avoided in some patients? So I’m looking forward to seeing what it has just been released in this field of perioperative treatment that was released at ASCO GU.

So Ravi, the floor is yours now.

All right. Thanks so much, Enrique. We’re just going to quickly move onto the next session, which is session 4. And this session will have me describing three abstracts that were presented that specifically references perioperative treatment. So as Enrique mentioned earlier, this involves neoadjuvant therapy and also adjuvant therapy. And two of the studies were by Professor Matt Galsky. Two of them were also done by the Hoosier Cooperative Research Network that many of you are familiar with.

So I’ll start with the first of the studies done by Professor Galsky and team. And maybe I’ll move onto the next slide. All right, so this the HCRN GU 16-257. It’s a phase II study with the objective of looking at how to advance the bladder intact survival paradigm. I think this is exactly what Enrique had mentioned. Is there a way for us to avoid a cystectomy by giving neoadjuvant therapy, getting a very good clinical response or complete response, and then just proceeding with some immunotherapy, without even doing any cystectomy?

And if you are not able to achieve that perhaps, there is a way to delay cystectomy, which will also buy good quality of life for a lot of these patients, who in the first place are not keen for a cystectomy, without compromising their survival. So this study had that intention.

And in order to assess, they also looked at how to assess clinical CR to establish its performance characteristics for clinical decision making in a manner that’s fit for purpose. Now let’s look at the inclusion criteria.

The key patient inclusion criteria was cisplatin eligible patients with a clinical T2 to T4 N0M0 UC or urothelial carcinoma. Patients had to undergo four cycles of gemcitabine cisplatin plus nivolumab. So this was a phase II with 76 patients. Now, only 72 of them were clinically restaged. And so four of them could not. And amongst those who were clinically restaged, 33 or slightly below half of them had a clinical CR or clinical complete response.

Now amongst those who had clinical complete response, the majority of them did not get a cystectomy. Instead they got eight cycles of nivolumab. There was one patient who underwent an immediate cystectomy. Amongst those who had no clinical CR, most of them had an immediate cystectomy, as we would have done in usual clinical practice as well. And five of them had non-protocol therapy.

Now the primary endpoint was clinical CR rate. And the secondary and other co-primary endpoints included performance of clinical CR in predicting pre-specified benefit. This included a two-year metastasis free survival in patients opting for no cystectomy, and a pCR in patients opting for an immediate cystectomy. As we know pCR is a prognostic marker for survival in this setting.

Now the median follow-up for patients achieving complete CR, or the 33 of them as I mentioned in the study schema earlier, was 30 months. Now amongst the 72 of the patients who underwent clinical restaging and the cCR was achieved in about 43% of them, one complete clinical CR patient opted for immediate cystectomy, as I’ve shown earlier as well.

Now quickly let’s look at landmark analysis. Basically, in terms of bladder intact metastasis-free survival in patients with cCR, you can see the probability curve on your left-hand side, and more importantly, landmark analysis. So you can see that clinical CR actually predicted treatment benefit in terms of metastasis-free survival when compared to patients who did not have clinical CR. So you can see the darker line on top represents patients who had clinical CR. And the lighter gray lines below represents those who did not have clinical CR.

And clearly there’s an MFS benefit with a P value of 0.007 for MFS, and OS, as you can see here clearly separation of the curves, favoring patients who had a clinical CR. And in terms of positive predictive value, it was 0.96 predicting benefit for clinical CR.

Now, they also looked at certain biomarkers as well. There’s DNA sequencing done for pre-specified genes like RB1, ATM, ERCC2, FANCC, and TURBT specimens showed no mutations were significantly associated with a higher likelihood of bladder intact metastasis free survival, the short form there BIMFS.

However, prespecified analysis of TMB, and we see we saw this in an earlier abstract as well, the increased TMB was significantly associated with a higher likelihood of a two-year or more BIMFS, or bladder intact metastasis free survival. And that’s reflected in the Kaplan-Meier curve here. You can see the darker line representing patients with a higher TMB score of 10 or greater mutations per megabase, versus those who are lower. And there was clearly a statistically significant benefit favoring those with a high TMB.

In the landmark analysis using VI-RADS, and some of you may be familiar with VI-RADS and some of the other reporting data system. This is for Vesicle Imaging Reporting and Data System. That means those with higher VI-RADS have a higher risk of disease, 3 to 5, versus 1 to 2 on restaging MRI. Also was associated with an inferior bladder intact MFS. So imaging can also tell you whether these patients can actually survive with an intact bladder for a longer period of time or not.

So in conclusion, the combination of GEM CIS and nivolumab after TURBT was associated with the cCR rate or clinical CR rate of 43%. More than two-year bladder intact survival was achieved in most of these patients who had a clinical CR. Standardized clinical response assessment with a uniform cCR identify patients with favorable outcomes. And these findings may help advance a more personalized approach to the management of muscle invasive bladder cancer, leveraging on clinical response base risk stratification.

So there may be a way for us moving forward. While these are, as we have pointed out with many of these abstracts, hypothesis-generating doesn’t really immediately change practice. But I think we are one step closer to coming to a space where perhaps we can spare the bladder for a period of time for many of these patients.

Now, the next HCRN trial is GU14-188. This is a phase Ib/II study design. The objective here was to assess neoadjuvant chemo immunotherapy in patients who are cisplatin eligible or ineligible muscle invasive bladder cancer. Now the key inclusion criteria was surgical candidates. They could have had upfront surgery with clinical stage T2 or 2-4a, N0M0 UC. There were 81 patients in this study, about 43 of them were cisplatin eligible, another 38 or cohort B was cisplatin ineligible.

And for those who are cisplatin eligible, they received four cycles consisting of gemcitabine cisplatin and five doses of pembrolizumab, given 200 milligrams every three weeks. Now the GEM CIS doses are doses you’re familiar with, GEM at 1,000 milligrams per meter squared, and CIS at 70 milligrams per meter squared. Now the cisplatin ineligible did not receive any cisplatin.

Let me just get my video on. I hope you can see me, sorry, small video trouble there.

So if you’re cisplatin ineligible, you did not get a cisplatin. So it’s just gemcitabine and five doses of pembrolizumab. And after they finish either four or three cycles, respectively, and they were different. One was 21 days for cisplatin eligible, and 28 days for the ineligible, you then got the definitive surgery. Primary endpoints include investigator assessed pathologic muscle invasive response rate. And the secondary endpoint was pathologic complete response rate at 18 months RFS, 36 months OS, and definitive surgery rate.

Now, let’s see what the results have shown. The primary endpoint was met. As the pathologic muscle invasive response rate for cisplatin eligible patients was 61%, with 44% of the patients down staged to a pathologic complete response.

Now, the pathologic response rate for cisplatin ineligible patients, comparing head to head as you can see on the table there, is 52% with a complete response of 45%. And the surgery rates for both groups were relatively high, above 85% respectively.

Now these results highlighted the fact that the 18-month relapse-free survival for cisplatin eligible and ineligible was 82% and 65%, respectively. So it was lower for the cisplatin ineligible patients. These are patients who did not receive cisplatin, just gemcitabine and pembrolizumab. Now the 36-month OS for cisplatin eligible and ineligible patients was 79% versus 65.7%, respectively as well.

And while the data is not mature, it suggests durable response to treatment. So that’s on the efficacy side of things. Now how toxic are these therapies? Are they tolerable or are they not? So when you look at their toxicities, the most common grade 3 toxicity was anemia, as you can see there. All grade 72%, grade 3 and above nearly a third of them had anemia. About 28% had grade 3 and above hypertension. And about a quarter of them had neutropenia. So these were the three most significant toxicities in the cisplatin eligible patient population. There was one death. And apart from that, the other significant but probably less common irAEs were liver enzymes being raised about 3.7%, pneumonitis 2.5%, and colitis 2.5%.

So these numbers are quite similar to what we see with immune related adverse events in other settings as well. So nothing unusual here. So in conclusion, the primary endpoint was met. The primary endpoint was met in both cohorts, highlighting the neoadjuvant chemo immunotherapy demonstrated significant downstaging. As you can recall the pathologic complete responses were pretty high in the ranges of more than 40% in both the cisplatin eligible and ineligible populations prior to definitive surgery.

The study demonstrated promising survival rates. Both cohorts it was well tolerated, with side effects that we are very familiar with. Studies are ongoing actually, and we now need data from those studies to evaluate the efficacy of neoadjuvant chemo immunotherapy in muscle invasive urothelial carcinoma.

Now we move on to the last study. And I think many were looking at this study, waiting with bated breath, because they were hoping maybe there’s an OS data readout. As you are very familiar. This is CheckMate 274. So CheckMate 274 was the first study to report the benefit of adjuvant immune checkpoint inhibitor in the setting of high risk muscle invasive urothelial carcinoma.

This was reported more than two years ago. So when it came to the point where we were going to hear about an updated analysis, of course, everyone is hoping maybe, just maybe, there is OS data. So let’s see what Dr. Galsky presented.

So the objective here again was to report on follow-up results. The follow-up median time now was 36 months. Just to refresh everyone’s memory, patients who had clinical T2 or T4a muscle invasive urothelial carcinoma who had neoadjuvant cisplatin chemotherapy, or a pathologic T3-T4a with or without lymph node involvement muscle invasive carcinoma, without prior neoadjuvant cisplatin therapy and they were not eligible or refused adjuvant cisplatin chemotherapy, were enrolled into the study.

So it’s quite a diverse group of patients. So there are some who had neoadjuvant cisplatin chemotherapy upfront. And there are others who did not have neoadjuvant cisplatin, but they were not eligible or refused adjuvant cisplatin. And radical surgery must be done within 120 days or four months. Disease-free survival status within four weeks of randomization, had to be present as well before they were randomized to receive either nivolumab at 240 milligrams Q2 weekly. And were 353 patients on that arm or placebo, given every Q2 weekly as well, because this was a blinded study.

Now stratification was by PD-L1 status, and also prior neoadjuvant cisplatin based chemotherapy, because some of them had received that. And they were treated up to one year of adjuvant therapy. Primary endpoints for disease-free survival. Secondary endpoints include non urothelial tract relapse free survival, overall survival, distant metastasis free survival, PFS2, safety and health related quality of life.

Now, what did we find? This was consistent with what we knew from two years ago. There’s continued DFS benefit observed with the adjuvant nivolumab versus the placebo arm in both the intention to treat which you see on the left-hand side, which is the DFS curves for intention to treat arm, and also those who are high PD-L1 expressors, specifically those with PD-L1 expression of 1 or more percent.

DFS benefit was seen in most subgroups. I’m not going to show you the subgroup analysis. But it’s very similar from what we’ve seen two years ago. This included age, gender, ECOG PS, nodal status, prior cisplatin-based chemotherapy, and PD-L1 status. So very consistent with the results that we’ve seen before.

Now when you look into the specifics, the median DFS, again, favoring the nivolumab arm in the intention to treat arm, as well as those patients who were high PD-L1 expressive, except when you look at the median DFS for those highly PD-L1 expressive, it’s extremely good, 52.6 months versus just 8.4 months for placebo.

Now in terms of hazard ratio, it was 0.71 in the intention to treat, and also for the high PD-L1 expressors it was 0.5. 48% improvement in terms of disease-free survival. And for all the other parameters listed there as well, including for the non urothelial tract RFS, for the median distant metastasis free survival, which is the DMFS– all favored the use of nivolumab versus placebo, more so if they were high PD-L1 expressive.

So in conclusion, with an extended follow up of now nearly three years, nivolumab continued to show DFS, NUT, relapse-free survival, distant metastases with survival benefits over placebo. And no new safety signals, and these results further support adjuvant nivolumab as standard of care for high risk muscle invasive urothelial carcinoma after radical resection. So, sorry folks, no OS data at this point in time. And I would like to hand it over to Enrique.

So what were your thoughts, Enrique, when you heard that this was going to be a late-breaking abstract? Were you also secretly hoping that there’s a small chance there may be an OS, or you thought probably not and what are your thoughts on this?

Thank you. Thank you so much, Ravi, a very, very good summary of this very challenging field of perioperative setting. Well, we have several questions here. And the thing is that how we can identify patients for neoadjuvant treatment for adjuvant treatment. These are two completely different fields. We have several questions. Ravi, but I need to ask you one question. Just about the last part about the adjuvant treatment.

Which are the scenarios in which you are considering nivolumab in your daily practice, for which patients?

Currently, unfortunately it’s again, not on the reimbursed list. So it’s for private patients. When this data first came out, we obviously on hindsight didn’t have the IMvigor010 data, and have any conflict there.

So it was pretty much patients who refused cisplatin-based chemotherapy as adjuvant therapy, but had fulfilled some of the criteria, a T3/T4 patient, with maybe even plus-minus lymph node involvement. Those with lymph node involvement, I would rate as really high risk for relapse. I would then consider them for nivolumab adjuvant therapy.

And I think it also self-selects. Usually these are patients who are a bit more frail, who worry about toxicities with chemotherapy. And as such, I know that their relapse risk is going to be pretty high. So I would just have a discussion with them. Of course, the cost has to be borne by the patient. So it’s one year of immune checkpoint inhibitor therapy, which is pretty expensive.

So yeah. That’s the kind of profile of patients. And it’s those who refuse chemotherapy or are unfit for chemotherapy, but have high risk of relapse.

And what about these two subgroups, upper tract and PD-L1 negative? Are you considering at any time a nivolumab in these two particular subgroups?

So I think, from the initial studies and this was still present, clearly those with upper tract do not benefit as much. If you look at the first plots, it just falls right on the dot in the middle. And they may not be the group that will benefit so much. PD-L1 expressors do very well compared to those who are low PD-L1 expressors. So you are absolutely right. I would use this to also differentiate the patients that I would choose it from.

So upper tract, no, I would still go with chemotherapy. Low PD-L1 expressors, if they are fit, I would still go with chemotherapy. So you’re absolutely right. These are other decision making points.

We have a very good question. And this is the last one for the adjuvant part. OK? And I think this is a very, very good question. Because in kidney cancer, the results of the KEYNOTE 564 with pembrolizumab adjuvant, well, we were impressed about the data of pembrolizumab in those patients with metastases fully resected. M0, well M1, fully resected patients. Can we apply this data from the kidney cancer for nivolumab in patients post-metastasectomy?

It’s an excellent question. I think the first place, they are inherently very different diseases. And in fact, metastasectomies are not commonly done in urothelial carcinomas. We don’t usually do it. I mean when we see a lung metastasis, we will wait to let the disease declare itself. And more often than not, you’ll suddenly see a whole bunch of metastatic sites. In fact, if you go in and do a metastasectomy either a breast resection or remove that particular lung metastasis, very likely, in one or two months, you will find a whole bunch of other metastases as well. So systemic therapy is still the foundation, the key thing that you need to give these patients. I think it’s unavoidable. So long story short, they are two different disease biologies. And I think we shouldn’t mix them up together.

With RCCs, we do have a sizable population that may have slow growing disease where metastasectomies do work, where we can actually de-escalate treatment and not have to give systemic therapy for long periods of time. But I think that doesn’t apply in urothelial carcinomas. So if that’s the case, and we’re not going to do these metastasectomies, then unlikely we’re going to be in a scenario where you’ll be choosing adjuvant nivolumab.

So I’ve not come across a situation where I’ve done that. So I don’t think it’s a strategy that will be used very much in this space.

I can’t agree more. And let’s move to the neoadjuvant setting. An overall question, do you think chemo plus immunotherapy is synergistic, as a neoadjuvant approach?

I think we thought that before all the trials that came out in metastatic setting that put us off track for a while. For the longest time, we were all predicting, I mean, Enrique, you presented IMvigor130. Now about four years ago, I think was 2019 ESMO, when you first came out. And we were hoping that after that, all the other trials may be the opposite. But it all gave the same readout.

So I think there’s a bit of caution that I would apply even in the neoadjuvant setting. And while we have promising data as what I presented just now, we do have some clinical trials that will readout and give us further input on whether this is the right approach. At this point in time, it is not standard of care. But I do have concerns after this, looking at all the data in the metastatic setting.

Do you share the same?

I am not optimistic, unfortunately. But I’m biased. I’m biased. And hopefully, I’m wrong. But I’m biased. But I wouldn’t put my own money on these trials that are up and running.

We have another question, Ravi. Should the patients have been offered radiotherapy as part of the bladder preservation? Do you believe in radiotherapy for localized tumors?

Oh, yeah, and I think it’s obviously a great way to treat patients who are reluctant for cystectomies. I think we have data and we have more and more data coming in the space, looking at radiotherapy and together with chemotherapy, I think it’s pretty much one of the acceptable standards of care.

So now the question is always, what do we do for patients with this neoadjuvant approach, who achieve a clinical CR? Do they even need the radiotherapy thereafter its consolidation or can we even spare them that, just the way that we’re sparing a cystectomy? Because with radiotherapy you come with toxicities as well. And it’s not benign.

So that brings about the role of radiotherapy in this setting. Where do we actually place it. Would it just be for patients who decline cystectomies, like we do right now? And we go ahead with concurrent chemoradiation?

So I think there are a lot of unanswered questions in this space. But it’s a good question. And let’s now move to the field of preserving the bladder. Because I think that was the most exciting topic that we discussed, we were discussing ASCO GU. And in this sense, how can we bridge the disconnecting in between clinical complete response and pathological complete response?

I think the future may lie with biomarker from the urine, for example. That may consolidate what we know as clinical complete response. There’s a lot of biomarker development in that space. And I think just imaging alone may not be good enough reason to– and even cystoscopes to say there’s a clinical complete response. I wonder whether we’ll have more biomarkers in the future to consolidate that space.

To an extent where we can get to a level where it’s equal into a pathologic complete response or nearly there, what are your thoughts, Enrique? Do you think you’re happy with the current definitions of clinical complete response?

Ravi, you are a brave guy. I am– I am more a coward in these fields. So the brave guys, they believe that there is an option for thinking of trying to preserve the bladder. However, coward guys are still a little bit afraid that you can cure the patient by doing the cystectomy. And we are not really convinced that avoiding the cystectomy, we can get this cure of the patients.

No, no. I’m a coward like you as well. I wouldn’t– I did present the abstracts. But I am exactly the same as you. I think we don’t have a good enough method to be reassured that these guys can escape a cystectomy. So I think we’re not there yet. I think we need more before we can make that call that you don’t need a cystectomy.

Because the last thing you want is– if it’s a local recurrence you’re fine. You just delay it, right? You keep your bladder.

 

But if it’s metastasis.

Exactly.

You missed the boat. You missed the boat.

Exactly. And you would never– you would never know if this metastasis was already there, or you could avoid it by doing the cystectomy. And don’t forget that this, I think the design of Matt Galsky trial, the Hoosier trial is brilliant, brilliant. However there are only 30 patients on each arm. So the results are not really– I don’t know– conclusive at all.

We have four more minutes. So short questions, please, Ravi, can urethral surgeries with more efficient and less morbid adjuvant therapies like nivolumab may reduce the caseload of radical cystectomies?

It’s pretty loaded. I think to ask you, currently, I don’t think we are there yet. That’s my personal opinion. I think it’s the opinion of most people around the world as well. I think we’re not there to replace at a point where we can replace radical cystectomies just transradial resections, do RBTs for muscle invasive disease. But as you rightly mentioned, trials like what Matt Galsky have done may be the future. And we may be able to find better ways to restage these patients, and see whether some of them may skip cystectomies. But we’re not there yet.

And what about the lymphadenectomy? Do you think it should be a mandatory to be conducted? I think it is, or at least my urologists have routinely performed lymphadenectomy to the patients. But what do you think? What is your experience?

No, no. I agree with you as well. I think going in and not doing a lymphadenectomy, and then later realizing that you have disease there and some may have been subclinical, we wouldn’t have picked up on scans, we miss out on a staging opportunity, a full staging opportunity which changes prognosis, and also changes our treatment selection. So I think lymphadenectomies are here to stay.

I understand the concerns about lymphedema and all that. But I have not really had a lot of problems, Enrique, with lymphedema in these patients, lower limb lymphedema. Do you see that? I think urologists are pretty good nowadays in avoiding such scenarios.

And I think the co-morbidities are not that much. So I feel comfortable by doing a good staging of the disease. Another practical question, do you recommend to perform a PET CT scan in assessing the response of patients with upper tract? Because sometimes because of the surgery, the results of the PET scan are a little bit sometimes not easy to interpret. What do you think?

No, I agree with you as well. I don’t routinely do PET scans for muscle invasive. I mean for metastatic urothelial carcinomas, in general. I don’t think there’s a need for it at this point in time. I think your CT scans do a good job. And so it’s not routine practice. It’s costly. So I don’t use it in this setting.

Neither do I. Ravi, it has been a real, real privilege to have this talk with you. I hope you enjoyed it as well.

I learned a lot. And it was great questions from the audience, great insight from you when you presented the abstracts, and it was great to have you presenting your own abstract. So we get to pick your brain on that as well. Thank you so much for having me here, Enrique.

Ravi, thank you so much for being so generous, for allowing me to present these abstracts. I want to kindly remind all the audience, thank you so much to all of you for being there, that the recording of this program will be available on demand to rewatch, and please fill in the short survey on the poll Tab of a slide that you can download on the QR that you have in front of yours.

And I want to thank again to Springer Healthcare to provide this kind of a completely non-promotional environment, scientific discussion about what has been released, what has been presented at ASCO GU in 2023 in San Francisco. Ravi, always a great pleasure.

Thank you. The pleasure is mine, Enrique. And thank you Springer Healthcare Education for organizing this. I hope all of you in the audience enjoyed this, and we hope to see all of you in one of the future meetings perhaps in time to come. Thanks, Enrique, and have a great day in Madrid.

Thank you, guys.

Bye-bye.

Herkese

merhaba, ürotelyal kanser tedavisi ve prognozundaki gelişmeler hakkındaki bu eğitim programına hoş geldiniz, birkaç hafta önce San Francisco’daki ASCO GU 2023 toplantısında yayınlanan konuları ve yenilikleri özetlemeye çalışacağız. Hepinizle birlikte burada olmaktan mutluluk duyuyoruz, ürotelyal tümörler alanında pek çok yeni haber var. Bazıları değişen veya en azından yeni verileri uygulamaya alıyor, ve hasta tedavisinde yapılacakları bilmemize yardımcı oluyor. Sadece metastatik alanda değil, göreceğiniz gibi, perioperatif alanda da. Bu

benim için bir ayrıcalık, Springer Healthcare tarafından desteklenen ve tanıtımı yapılan bu eğitim etkinliğine eş başkanlık yapmaktan onur duyuyorum. Burada olduğumuz için minnettarız. Ve bu programı birlikte sunmak için Singapur’dan arkadaşım Dr. Ravi Kanesvaran’dan daha iyisi olamaz. Nasılsın, Ravi?

İyiyim, Enrique. Seni görmek harika. Madrid’de işler nasıl? Hava bugün bulutlu. Ama Singapur’da yaşamanı gerçekten kıskanıyorum, dünyadaki en sevdiğim şehirlerden biri. San Francisco’yu beğendin mi, Ravi? Ah,

evet. Evet, harikaydı. Ve haklı olarak belirttiğin gibi, mesane kanserinde ortaya çıkan birçok heyecan verici şey vardı. Bu platformu seninle paylaşmak harika ve izleyicilerinle bir dizi mükemmel özet bilgiyi paylaşmak. Bu bilgilerin bir gün mevcut uygulamaları değiştireceğini ve şu anda sahadaki bazı yeni gelişmelere mükemmel bir anlayış getireceğini ümit ediyoruz. Ravi,

bugün ele alacağımız programdan bahset bize. Tamam,

harika. İlk olarak, ürotelyal karsinom ortamında, Enrique, senin tarafınızdan sunulan bir dizi özetle başlayacağız. Ardından ürotelyal karsinomdaki biyobelirteçler hakkında kısa bir özet sunacağım ve ardından sözü sana geri vereceğim. Sanki pas atıyormuş gibi. Ben perioperatif tedavide son gelişmeleri içeren bir özet de dahil olmak üzere üç özet daha sunmadan önce sen platin refraktör ortamından bahsedeceksin ve nihai görüşlerinle kapanışı yapacaksın. İşte bu noktada hızlı bir şekilde bazı temel bilgilerden bahsedeceğiz.

Bu web semineri kaydedilecek ve izleyemeyenlerce erişilebilecek. 90 dakikanın tamamını bizimle tamamlayamasanız bile neyse ki, daha sonra takip edebileceksiniz. Her bir sunumun ardından panel ve hedef kitle ile Soru Cevap görüşmesi yapılacak. Umarız hepiniz takipte kalırsınız. Ve daha sonra bir QR kodu ekranda belirecek. Bir Slido slaytı ekrana gelecek. QR kodunu taratıp sorularınızı yazarsanız elimize ulaşacaktır. Soruları

herhangi bir anda gönderilebilirsiniz. Bu nedenle sunum yaptığımız sırada veya kapanış yaptığımız sırada bile, herhangi bir anda soru sormaktan çekinmeyin. Yorumlarınızı bekliyoruz. Tüm oturumun sonunda bir geri bildirim formu olacak. Geri bildirimlerinizden memnun oluruz. Bu nedenle lütfen bu formu doldurun ve görüşlerinizde dürüst olun. Böylece Springer Healthcare, gelecekteki ihtiyaçlarınıza uygun şekilde programlarını ele alabilecektir. Lafı

fazla uzatmadan, şimdi sözü Enrique’ye vermek istiyorum. Birinci oturumun bir parçası olarak birinci basamak ürotelyal karsinom hakkında size bilgi verecek. Söz senin, Enrique.

Çok teşekkürler, Ravi. Ve lütfen bizimle istediğiniz kadar etkileşimli olun. Dr. Ravi, Chase ve benimle, çünkü bu program sadece sizin için. Bence bu fikir alışverişi için çok iyi bir fırsat. Veriler, verileri göreceksiniz. Verileri biliyorsunuz. Ancak en önemli şey, bu verileri günlük uygulamalarımıza nasıl dönüştürebileceğimizdir, günlük uygulamalara dönüştürme imkanı varsa tabii. Birinci

basamak tedavide sunulan iki özet vardı, IMvigor130’dan gelenler. Başka birçok şey daha vardı. Ancak ASCO GU’daki sözlü sunumlarda, IMvigor130’dan gelen iki özet vardı. İlki, bu denemenin başında Matt Galsky vardı. Ve bu sunumu yapma fırsatım oldu. Bu,

ön tedavi olarak alt grup analizi veya kemoterapi karşılaştırmasına kıyasla, kemoterapi artı atezolizumab kombinasyonu, IMvigor130’un A koluna kıyasla C kolu hakkındaydı. IMvigor130 denemesinin tasarımını size kısaca hatırlatmama izin verin. Bu, faz III çalışmasıydı, birinci basamak metastatik ürotelyal karsinom alanında şimdiye kadar raporlanan en büyük denemeydi.

Bu çalışmaya 1.200’den fazla hasta kaydedildi. Kemoya kıyasla kemo artı atezolizumabın kombinasyon kolunu karşılaştıran ilerlemesiz sağkalım, primer sonlanım noktasıydı. Ve bu primer sonlanım noktası karşılandı. 2019’da Lancet Oncology’de de yayınlanmıştı. Bu çalışma, bu eş primer sonlanım noktası için pozitifti.

Bununla birlikte, kemoterapi standart kolunu kemoterapi artı atezolizumab kombinasyonu ile karşılaştıran, genel sağkalım olan ikinci eş primer sonlanım noktası, bu ASCO GU toplantısında yeni yayınlanan bu genel sağkalım analizinin nihai sonuçları. Maalesef ki, istatistiksel açıdan maalesef demem gerekiyor, bu karşılanmadı.

Çalışmanın tasarımı, metastatik ürotelyal karsinom hastası olan, sistematik tedavi almamış, sadece neoadjuvan veya adjuvan platin bazlı kemoterapi alan ancak bu çalışmaya 12 aydan önce kaydedilebilecek hastalar için kayıt alıyordu. ECOG 0, bir veya iki hasta kaydedildi. Hastalar, PD-L1 ekspresyonuna göre, değerlendirici risk faktör alt grubuna göre ve araştırmacının kemoterapi seçimine göre sınıflandırıldı.

Bu çok önemli bir nokta. Çünkü Galsky kriterlerine göre sisplatin almaya uygun hastalar için sisplatin kullanmak zorunlu değildi. Bu hastaları tedavi etmek için hangi kemoterapinin kullanılacağı, CIS GEM veya karbo GEM, araştırmacının kararına bırakıldı.

Daha önce de bahsettiğim gibi, genel sağkalım, istatistiksel açıdan karşılanmadı. Utanç vericiydi. Gerçekten biraz hayal kırıklığına uğradım, çünkü bu çalışmanın tasarım ve gelişiminin bir parçasıydım. 0,85’lik tehlike oranıyla bu, istatistiksel konuşursak, önceden belirlenmiş 0,021’lik istatistiksel son sınırı maalesef geçmeyen bir 0,023’lük P değeri demektir.

Sayısal olarak ifade edersek, medyan sağkalım, kemo artı atezolizumabın kombinasyon kolu için en uzundu, bakım standardında 16,1 aya karşılık 13,4 ay. Bence, son hasta çalışmaya kaydolduktan 49 ay sonra, hastaların yaklaşık %24’ünün hayatta olması, günlük uygulama açısından bakıldığında, ilgili veya dikkate alınması gereken bir şey.

Bu, genel sağkalım açısından bu raporun takip süresiydi. Genel sağkalıma ilişkin bu son raporda, en son hasta kaydından itibaren dört yıl sonra hastaların %24’ü hayattaydı. Bence,

hastalarımızın klinik beklentilerini biz etkiliyoruz. Ancak ne yazık ki, kemo artı immüno kombinasyonu, IMvigor130 verileri yüzünden ve pembrolizumab içeren KEYNOTE-361 çalışması verileri yüzünden, maalesef günlük uygulamada bize yardımcı olmuyor. Ve bunun günlük uygulama aktivitemizde çevirisi yoktur.

Çok ilginçtir ki, atezolizumab ile kombinasyon kemoterapiye bağlı olarak bu hastalar için sağkalım açısından bir sonuç var. Burada hoş bir şekilde görebileceğiniz gibi, karbo GEM artı atezolizumab alan hastalarda, karbo GEM’e kıyasla, sağkalım için sonuçta önemli farklar olmadığı görülmüştür.

Ancak, sisplatin gemsitabin artı atezolizumab ile tedavi edilen hastalar, yalnızca sisplatin gemsitabin alanlardan daha iyi görünüyordu. Bunun nedeni, sisplatinin başlatabileceği immünojenisitedir, immün sistemi iyileştirme ve PD-L1 inhibisyonu kullanımıyla sinerji aktivitesini destekleme çabasıdır. Belki de, gördüğünüz gibi, CIS GEM atezolizumab ile tedavi edilen hastalar için medyan sağkalım, karboplatin ve gemsitabine kıyasla, 14 aya karşı 21 ay. Bunun ilgili olduğunu düşünüyorum. Buna

ek olarak, günlük uygulama perspektifinden ilginç olduğunu düşünüyorum ve şu verileri fark etmemiz gerektiğini düşünüyorum, standart bir sisplatin gemsitabin ile ve standart karbo GEM ile tedavi edilen hastaların medyan sağkalımı tam olarak aynıydı, 13,4 ay. Unutmayın,

bu çalışmaya alınan hastalarımızla ilgili önemli şeylerden biri, kemoterapi kararının araştırmacının seçimine bırakılmasıydı. Bilindiği üzere, karbo GEM’in sisplatin gemsitabinden az etkili olduğunu düşündük. Ancak IMvigor130 çalışmasında, karşılaştırma standardı kolunda, CIS GEM veya karbo GEM ile tedavi edilen hastalar sağkalım açısından tamamen aynı veya çok benzer sonuca sahipti.

Bu nedenle, belki de herhangi bir platin kemoterapisinin aktivitesinin sağkalım ve Galsky kriterleri ve sadece hastaların prognozu için koşullandırma açısından çok benzer olabileceğini düşünebiliriz. Bunu düşünmemiz ve gelecekteki çalışmalarda bu sonucu onaylamamız gerekir. Bu

verilerin, karboplatine karşı sisplatin, KEYNOTE 361’de de yer aldığını belirtmek önemlidir. Bu nedenle, kemoterapide büyük faz III’te, bu ortamdaki çalışmalardan daha büyük bir fark gözlemlenmemiştir.

Peki ya yanıtlar? Kemo artı atezolizumab kombinasyonu alan hastalarda sadece kemoterapi ile tedaviye kıyasla %48’e karşı %44 çok az bir fazla yanıt gözlenmiştir. Ve benim bakış açıma göre, standart kemoterapi koluna karşı kombinasyonla ile tedavi edilen hastalarda ilerleme hastalık oranında hiçbir etki olmadığını görmek biraz beklenmedik bir durumdu.

Gördüğünüz gibi, hastaların %12 veya %13’ü en iyi yanıt olarak ilerleme gösterdi. Ve bu gerçekten beklemediğimiz bir şeydi. Kombinasyona gelince, belki de daha fazla hastayı, sadece yanıtları görmek istemekten değil, daha az ilerleme görmek istemekten kurtarabileceğini düşündük. Ne yazık ki, sinerji eksikliği yalnızca genel sağkalım için değil bu alandaki yanıtlar için de geçerlidir.

Güvenlik açısından, daha uzun bir takiple yeni advers olaylar veya beklenmeyen advers olaylar gözlemlenmediğini söyleyebiliriz. Kemoterapi artı atezolizumab kombinasyonu güvenlidir. Güvenlik sorunları, daha düşük kemoterapi dozları, daha düşük immünoterapi dozları için koşullandırıcı değildi. Toksisite, bu alanda kemo ve immünoterapi kombinasyonu arasında sinerji eksikliğinin gerçekten itici gücü değildir. Bu

nedenle, kemo artı atezolizumab kolunun kombinasyonunda IMvigor130’un sonuçları olarak, bunun halihazırda yayınlanmış eş primer sonlanım noktalarının ilki olan ilerlemesiz sağkalımı etkilediğini söyleyebiliriz. Ancak ne yazık ki, genel sağkalımı gerçekten etkilemiyor. Ve yanıtlardaki farklılıklar çok azdı, %44’e karşılık %48’di, dramatik bir fark değildi ve en iyi yanıt olarak progresyonu olan hasta sayısını etkilememektedir.

Toksisite bir sorun değildir. Ancak ne yazık ki, birinci basamak metastatik ürotelyal karsinomda kemo artı immünoterapi kombinasyonunun rolü olmadığını söyleyebiliriz. Hâlâ kemoterapi artı durvalumabı birleştiren NILE çalışmasının ve sisplatin almaya uygun hastalarda CIS GEM artı nivolumabı birleştiren Checkmate 901 kohortunun sonuçlarını bekliyoruz. Bu verileri görmek için sabırsızlanıyoruz.

Sunulan ikinci deneme Yunanistan’dan Aris Bamias tarafından yapılmış ve standart kombinasyona karşı B kolu sunulmuştur. B kolunda, atezolizumab tek ajandı ve çalışmanın bu hiyerarşik istatistiksel tasarımının takip ettiği üçüncü eş primer sonlanım noktasıydı.

Atezolizumab tek ajanının kemoterapiden iyi olmadığını biliyoruz. Bu doğru. Tehlike oranı 1’e çok yakındı, istatistiksel olarak anlamlı değildi. Ancak bu verilerin de önemli ve ilgili olduğunu düşünüyorum ve günlük uygulamalar için de bunu söyleyebilirim. Atezolizumab ve pembrolizumabın en azından Avrupa İlaç Kurumları tarafından sisplatin almaya uygun olmayan hastalar için onaylandığını unutmayın. Bu nedenle, metastatik ürotelyal karsinomlu hastaların birinci basamak tedavisinde bir rolü vardır. Kombinasyon

kolunda daha önce gördüğümüz gibi, atezolizumab tek ajanı ile 24 aylık genel sağkalım oranı yaklaşık %34 olmuştur, bunun ilgili olduğunu düşünüyorum. Ve bu alternatifi, günlük uygulamalarda göz önünde bulundurmalıyız. Eğrinin şekline bakarsanız, diyelim ki, ilk dört ila altı aylık tedavide tek ajan atezolizumab kullanıldığında daha çok hastanın öldüğünü görebilirsiniz. Ancak

uzun vadede bu alanda daha fazla uzun sağkalımlı hasta vardır. Dr. Ravi bu ortamda biyobelirteçler hakkında konuşacak. Ne yazık ki, bu hastaları önceden nasıl belirleyeceğimizi gerçekten bilmiyoruz. Bu, birinci basamak metastatik ürotelyal karsinomda, bu hastaları nasıl belirleyebileceğimiz konusu halen yüz yüze olduğumuz önemli zorluklardan biridir. Bu

hastaların karbo gemsitabin ile tedavi edilen ancak PD-L1’i aşırı eksprese eden, sisplatine uygun olmayan hastalar olduğuna ve IMvigor130’da Asp142 antikor testine göre hastaların yalnızca %23’ünün pozitif veya PD-L1 açısından yüksek eksprese edici olduğuna dikkat etmek önemlidir. Görebiliyoruz. Önemli bir fark için iddiada bulunmam. Ancak, bu hastaların atezolizumab ile, karbo GEM’den daha iyi tedavi edilebileceğini gösteren klinik olarak anlamlı veriler olduğunu söyleyebilirim.

Bu verilerin akılda tutulmasının önemli olduğunu düşünüyorum. Bu verilerin hastalarla tartışılmasının önemli olduğunu düşünüyorum. Bence bu veriler potansiyel olarak günlük uygulamaların değiştirilmesine dönüştürülebilir. Dürüst olmak gerekirse, günlük uygulamada herhangi bir platin almaya uygun olmayan veya en azından sisplatin almaya uygun olmayan ve PD-L1’i aşırı eksprese eden hastalarıma, PD-1 veya PD-L1 inhibitörünü rahatlıkla teklif edebiliyorum.

Genel bir sağkalım iyileşmesi iddiasında bulunmuyorum, ancak kesinlikle tek ajanlı PD-1 veya tek ajanlı PD-L1, kemoterapiden daha iyi tolere edilmektedir ve bu ortamda hastalarla tartışılabilir. Peki

ya toksisite profillemesi ve yanıtlar? Toksisite profillemesi iyi tolere edilmiştir ve özellikle sisplatin PD-L1 pozitif için uygun olmayan hasta alt grubunda yanıtlara bakarsak, atezolizumab tek ajanı ile tedavi edilen hastalar için %40’a kadar çıkmıştır. Bence bu yanıtlar akılda tutulacak kadar iyidir. Ve bu yanıtlar, hastaların bu yüzdesi, en azından tümör artışında fayda sağlamaktadır, muhtemelen bu alandaki uzun süre sağ kalan hastalarla ilişkilendirilebilir. Bence

bu, sahip olduğumuz fırsatlardan biri. Bu, hastalarımıza günlük uygulamalara sunmamız gereken alternatiflerden biridir. Tek ajanlı PD-1 ve PD-L1 inhibitörlerini güvenli profillemeyi muhtemelen benden daha iyi biliyorsunuz. IMvigor130’a son hasta alımından bu yana 49 aylık bu uzun takip ile, bu alanda yeni veya beklenmedik advers olay gözlenmediğini görebiliyoruz.

Sonuçlar kısmında, Dr. Bamias bunun, sisplatine uygun olmayan popülasyon PD-L1 pozitif hastalar için bir seçenek olduğunu belirtmiştir. Ayrıca atezolizumab tek ajanının herhangi bir platin için uygun olmayan hastalar için bir seçenek olarak değerlendirilebileceğini de eklemek isterim. PD-L1 ekspresyonu ihtiyacının günlük uygulamada hastalarımıza önerilmek üzere kullanılması veya kullanılmaması gerektiğini tartışabiliriz. Ve kesinlikle kemoterapiye karşı atezolizumabın risk fayda oranı, birinci basamak sisplatin almaya uygun PD-L1 pozitif popülasyonlardaki hastalar için alternatiflerden biri olarak atezolizumabın bu potansiyel kullanımını desteklemektedir.

Teşekkürler, Ravi. Sizden veya bu alandaki izleyicilerden gelen tüm soruları yanıtlamaktan memnunum.

Çok teşekkürler, Enrique. Bence izleyicilerden birkaç soru var. Bence ilki, PD-L1 pozitivitesi gerçek bir seçici ve kestirimci belirteç mi? Bunun birinci basamak ortamında olduğunu varsaydım. Bu konuda herhangi bir fikrin var mı?

Bence PD-L1 ideal biyobelirteç değil. Bana katılıyor musun bilmiyorum, Ravi. –

Hayır. – Katılıyorum. Boyutsal

açıdan çok heterojenlik olduğunu düşünüyorum. Gördüğünüz gibi, benimle çalışan çok iyi bir patologum var ve bu konuda beni eğitiyor. Tümör numunesini görebilirsiniz ve aynı tümör numunesinde PD-L1 pozitivite dağılımının son derece heterojen olduğunu görebilirsiniz. Heterojenliğimiz

de var. Ve bu, PD-L1’in ekspresyonu, zaman içinde gelişiyor. Metastazlara karşı primer tümörlerde aynı ekspresyonu görmüyorsunuz. Aynı ekspresyonu, ilerleyen metastazlara kıyasla yanıt veren metastazlarda göremezsiniz. Bu yüzden bence bu, bu alandaki tahmine dayalı pazardan ziyade sadece prognostik bir belirteç.

Ayrıca sistemde heterojenlik de var, kullandığımız teknik, kullandığımız antikor, Dako’ya karşı Ventana. Dako’yu kullandığınızda, kullandığınız antikor, Ventana’yı kullandığınızda, kullandığınız antikor. Yani bu analizde aşırı heterojenlik var. Bu yüzden kendimi rahat hissetmiyorum. Ancak, sahip olduğumuz biyobelirteç budur. Kesinlikle.

Bence bu büyük bir zorluk. Sanırım klinik uygulamada bile, soru her zaman şudur, PD-L1 ekspresyonu yapmak istiyor muyuz, özellikle de seçilmemiş bir popülasyon için GEM karbo ile birinci basamak kemoterapide çok ama çok iyi yanıtlar olduğunu düşündüren çok sayıda veri ile. Platin tedavisine uygun olmayan ama kemoterapiye uygun olabilecek, ancak platin tedavisine uygun olmayabilecek hastaların yetersiz olması durumunda PD-L1 ekspresyonu hakkındaki karar, artılı eksilidir. Şimdi

sanırım soruların geri kalanı ameliyatla ilgili olabilir, bence bunu perioperatif tedaviyi tartıştığımızda ele alabiliriz. Daha fazla soru için zamanımız var mı yoksa bir sonraki bölüme geçmek ister misin? Bence

Dr. Ravi, biyobelirteçler hakkında konuşacağınız bir sonraki bölüme geçebilirsek iyi olur. Biyobelirteçler.

 

Bu çok heyecan verici bir alan ve bu konuyla çok ilgili. Söz şimdi sizin. Teşekkürler.

Bu nedenle ASCO GU’dan bir özet açıklayacağım veya en azından sunacağım. Ve bu sebeple bir sonraki slayta geçeceğim. Evet bu, Dr. Jindal ve arkadaşlarının hazırladığı özet 450. Ve bu, ilerlemiş ürotelyal karsinomu olan hastalarda enfortumab vedotine biyobelirteç yanıtı olacaktır. Bu, temel olarak UNITE çalışmasından bir analizdir.

Bundan önce, Dr. Grande’nin daha önce de bahsettiği gibi, sisplatine uygun olmayanlara atıfta bulunarak, birinci basamakta atezolizumab veya pembrolizumab seçiminde PD-L1 ekspresyonunun kullanımı hakkında bilgi sahibiyiz. Ayrıca FGFR değişiklikleri olan hastalarda FGFR inhibitörlerinin kullanımına dair verilerimiz de bulunmaktadır. Metastatik

ürotelyal FGFR değişiklikleri olan hastaların oranının nispeten düşük olduğunu bilmemize rağmen. Peki, başka biyobelirteçler var mı? Özellikle şimdi sahnedeki daha yeni ilaçlardan biri olan antikor ilaç konjugatı enfortumab vedotine yanıt olarak.

Şimdi bir sonraki slayta geçelim. Tamam, bu nedenle bu çalışmanın, UNITE’ın temel olarak, enfortumabın kısaltması olan EV ile tedavi edilen, tedaviye dirençli ilerlemiş ÜK hastaları için, sonuçların potansiyel kestirimci biyobelirteçlerini araştırma hedefi vardır.

Şimdi, önemli hasta dahil etme kriterleri klinik çalışmalar dışında EV monoterapisi ile tedavi edilen ileri evre ÜK hastalarını içerir ve ABD sonuçları mevcut olmalıdır. Amerika Birleşik Devletleri’nde 16 merkezde yaklaşık 170 hasta vardı. Bu hastalar en az bir doz EV almış olmalıdır. NGS’den, değerlendirilen moleküler biyobelirteçler TMB’yi içerir, tüm somatik değişiklikler hastaların %10’undan fazlasında mevcuttur.

Ve burada PIK3CA, TSC1 ve benzeri dahil, bir dizi somatik değişiklik listeleniyor. Ve bir sonraki slaytta bu somatik değişikliklerden bazılarını konuşacağız. Ayrıca birden fazla DNA hasarı yanıt mutasyonu olan kişilerden bahsedeceğiz. Birçoğunuz, meme kanseri veya prostat kanserinde, tüm bu mutasyonları biliyorsunuzdur. Buna ATM, BRCA1-2, CDK12, CHEK2, PALB2 vb. dahildir.

Şimdi bir sonraki slayta geçelim. Peki bu çalışmanın bulguları nelerdi? Tüm hastalar için objektif yanıt yaklaşık %47 olmuştur. Ve medyan ilerlemesiz sağkalım, 12 aylık medyan GS ile altı ay olmuştur. Objektif yanıtlar, saldırgan tipe kıyasla ERBB2 ve TSC1 değişiklikleri olan hastalarda daha yüksekti. Burada gördüğünüz gibi, ERBB2 için %67’ye karşılık %44’tür. Buradaki açık mavi çubuğa karşı buradaki koyu mavi çubuk. Ve daha koyu gri, TSC1 değişiklikleri olan hastaları ve daha açık gri, saldırgan tiptekileri temsil eder. Açıkçası, objektif yanıtlar açısından önemli bir fark var.

Bununla birlikte, CDKN2A, CDKN2B ve MTAP değişiklikleri olan hastalarda daha kısa PFS, medyan PFS ve yüksek tümör mutasyon yükü veya TMB olan hastalarda daha uzun medyan OS kaydedilmiştir.

Şimdi Kaplan Meier eğrisi perspektifinden bakalım. Sol tarafta görebileceğiniz gibi CDKN2A değişiklikleri olan veya olmayan hastalarda medyan PFS’ye bakıyoruz. Değişiklik olmayan hastalar daha uzun süre sağ kalmış veya 4,6 aya kıyasla tam 6 ay ile daha uzun medyan PFS’ye sahip olmuştur. MTAP değişiklikleri olan veya olmayan hastalar için medyan PFS açısından, yine bir değişiklik yoksa veya saldırgan bir tipteyseniz, CDKN2A ve 2B değişikliklerine oldukça benzer şekilde 4,6 aya karşı 6 aylık bir medyan PFS’niz vardı.

Şimdi 2B ile de benzer şekilde, eğer sizde bir değişiklik yoksa, medyan PFS’niz daha uzundu. Bununla birlikte, yüksek TMB durumunuz varsa, medyan OS’niz aslında çok daha uzundu. Burada da görebileceğiniz gibi, TMB’si düşük hastalarda iki kattan fazladır. Bu yüzden bu, çalışmadan çıkan oldukça ilginç bir bulguydu.

Şimdi buna tablosal bir perspektiften bakalım. Özetle, inceledikleri tüm bu önemli değişikliklere bakarsanız görebileceğiniz gibi, birkaç öne çıkan özellik koyu renkle gösterilmektedir. Sol tarafta, genel sağkalıma baktığınızda, TMB yüksek demek, megabaz çiftinde 10 veya daha fazla mutasyon olanlardır ve bu, bunların yaklaşık 34’üydü, burada 0,02’lik p değerinin TMB yüksek hastalar için, CDKN2B, CDKN2A artı 2B, CDKN2B artı MTAP’li PFS hastalarına kıyasla, inferior medyan ilerlemesiz sağkalımı olmayanlara kıyasla olanların tümü için, önemli bir fayda gösterdiğini görebilirsiniz. Yani

bu muhtemelen en önemli bulgulardı. Ve birkaç şeyi vurgulamaktadır. İlk olarak, EV tedavi sonuçlarıyla ilişkili çeşitli potansiyel genetik biyobelirteçler vardır. Yüksek TMB’li hastalarda daha uzun OS, CDKN2A, CDKN2B ve MTAP değişiklikleri olan hastalarda daha kısa PFS gördük. Ancak,

bu çalışmada bazı sınırlamalar vardır, bunların hepsinin retrospektif veriler olduğu gerçeği, hasta seçimi sorunları ve verilerin kırpılmış olabileceği dahildir. Karışıklık yapan önyargılar vardı. Ve bu, bazı sınırlamalara katkıda bulunan farklı türdeki NGS platformlarında da yapıldı.

Bu bulgular, belki de başka bir hasta kohortunda, harici validasyondan sonra klinik kararda bilgi vermeye yardımcı olabilir ve potansiyel olarak hastalar için önceden ÜK’ye yönelik EV yanıtın kestirimci bir biyobelirteci olabilir. Bildiğiniz gibi, enfortumab vedotin kendi toksisite listesine sahip nispeten pahalı bir ilaçtır. Bu nedenle, kestirimci biyobelirteçlere sahip olmak, bu ilacın daha hedefe yönelik, daha etkin maliyetli kullanımını sağlayabilir ve ilaca dünyanın dört bir yanındaki popülasyonlarda daha iyi erişim sağlayabilir.

Bununla birlikte, bu özetin sonuna geliyorum. Ve sorularım için zemin açacağım Güzel,

güzel bir sunum, güzel bir özet. Ravi, bu verileri özetlemek kolay değildi. Peki, lütfen düşüncelerini benimle paylaş. Bence çok fazla veriye sahibiz, ancak hiçbiri gerçekten de değişimde uygulama görmüyor. Buna katılıyor musun?

Hayır, kesinlikle katılıyorum. Hipotez üretiyor. Sanırım en azından baktık, tümörü sorgulamaya çalışmak için tümörlerimizin daha derinine indik, belki de gelecekteki çalışmalarda üzerinde çalışabileceğimiz fiili hedefler olup olmadığını görmek için. Bu nedenle, bunun önemli bir ilk adım olacağını düşünüyorum özellikle şimdi resimde SG, sakituzumab gibi diğer ADC’ler ve sadece mesane kanserinde değil muhtemelen mesane kanserine sıçrayacak diğer tümör türlerinde de resme giren diğer yeni ADC’ler var.

Bence kesinlikle haklısın, Enrique. Bence bunlar önemli ilk adımlar, ancak yine de çok zor erken aşamalar. Ayrıca PD-L1 ekspresyonunda, gerçekten çok heyecan verici immünoterapi ile çok ilgili olan bir tümör mutasyon yükünün bu alanda öngörücü olmaktan ziyade sadece prognostik olduğu konusunda bana katılıyor musun? Evet.

Hayır. Ben de katılıyorum. Muhtemelen daha fazlasını yapmamız gerekiyor. Ve bu çalışmalar küçük. Gördüğünüz gibi, NGS tarafından analiz edilen hastaların sayısı çift haneli, küçük çift haneliydi, bu da bazen bulguların bazılarına ihtiyatla yaklaşmanız gerektiği anlamına geliyordu. Bunu daha büyük çalışmalara genişletecekseniz, bu gerekli olmayabilir. Bu nedenle, IMvigor130’de olduğu gibi, sizin dahil olduğunuz çalışmalar gibi çalışmalardan çok sayıda iyi veri elde edileceğini düşünüyorum.

Muhtemelen bu çalışmalardan çıkaracağın daha fazla temel bilim bilgisi ve biyobelirteç bilgisi olacaktır. Ve büyük çalışmalar olduğu için, genel bir fayda göstermeseler bile, muhtemelen bu çalışmalardan çok şey öğreneceğiz. Bence çok şey öğrendik ve bu tür denemelere liderlik ettiğin için gerçekten minnettarız.

Umarım yakında, bu verilerin yayınlandığını göreceğiz, hala oradalar, neredeyse oradalar. Birkaç sorumuz var, Ravi. Bence çok ilginç. İlki, tamam, EV kullanırken biyobelirteç analizinden bahsettin. Ama şimdilik tahminleri bir kenara bırakalım.

Muhtemelen yakında hastalarımız için EV artı pembro için bir kombinasyon mevcut olacak– Evet, takipte kalın.

 

–bu alanda. Peki, bu potansiyel yeni kombinasyon hakkında ne düşünüyorsun? Ve gelecekte bu kombinasyon için aktiviteyi öngörecek herhangi bir biyobelirteç olacağını öngörüyor musun?

Hayır, bu harika bir soru, Enrique. Ve sanırım sen ve ben, sanırım ikimiz de geçen yılın son çeyreğine doğru tahakkuk eden EV-302’nin bir parçasıyız. Ve bunun için verileri umarım Madrid’de görmeyi umuyoruz. Ve bu, EV plus pembro ile birinci basamakta heyecan verici bir deneme. Ve çalışmanın bir parçası olarak, bazı toksisiteleri, bazı zorlukları gördüm.

PD-L1 ekspresyonunun, yanıtın bir biyobelirteci olup olmayacağı, söylemesi oldukça zor bir şey. IMvigor130, KEYNOTE çalışması ve DANUBE dahil olmak üzere bu immünoterapilerin çoğunu gördüğümüzü düşünüyorum. Sisplatin bazlı veya karboplatin bazlı kemoterapi ile birleştirildiklerinde bu gerçekten işe yaramadı. Ancak, sorulan sorulardan biri olan K-103 kohortunda bu kombinasyonla heyecan verici yanıtlar gördük.

Bu nedenle, umarız, bir faz III çalışmasında birinci basamak ortamında dönüştürülmenin daha sonra bu tedavileri seçmemize yardımcı olabileceğini görürüz. Bence birçok insanın, özellikle benim bölgemde, Asya’da karşılaştığımız en önemli zorluklardan biri maliyet. Değil mi? Bu gerçekten birinci basamakta ortaya çıkarsa, bilimsel olarak harika olacağını düşünüyorum. Özellikle kemoterapi veya platin bazlı kemoterapi yapamayan hastalar için orada olmak bir başka harika seçenek. Ama hangi fiyata? Ve bu uygun fiyatlı bir şey olur mu?

Yani kesinlikle haklısın. PD-L1 gibi bir biyobelirtecin ve bir PD-L1 ekspresyonunun, istisnai bir yanıtlayıcı olacak bir grup seçmek için kullanabileceğimiz bir şey olmasını diliyorum. Bu verileri kesin olarak alacağız, çünkü bununla ilgili bir sürü biyobelirteç çalışması yapılıyor.

Bu verileri görmeyi gerçekten dört gözle bekliyorum, çünkü bu– veriler ne olursa olsun, karşılaştırma kolu yüzünden çok zorlayıcı olacak. Bu sadece kemoterapidir, kemoterapiyi takip eden avelumab değildir. Ancak kemo ve ardından avelumab uygulanan bir hasta alt grubu olacaktır.

Başka bir zorluk daha var, çünkü EV pembro kullanıyorsanız, hasta ilerlerken ne kullanıyorsunuz? isplatin mi? Nörotoksisite yüzünden mi? Nörotoksisite yüzünden taksis mi? Muhtemelen bu ikinci basamak tedavi değil. İmmünoterapi kullanılamaz. FGFR inhibitörleri en azından Avrupa’da mevcut değildir. Vinflunin? Bu kombinasyonu çevreleyen pek çok soru var. Ve bunu dört gözle bekliyorum. Başka

bir sorumuz var, Ravi. Bu senin için. Bu zaman çizelgesi ile ilgili. Peki yeni nesil dizileme analizi ne zaman ve hangi dokuda yapılacak? Uygulamalarında Ravi, NGS testi yapıyor musun? Ve hastalarına NGS testini önerirken?

Aslında şu anda yapmıyorum, birkaç nedenden dolayı. Bunlardan biri FGFR inhibitörlerinin oldukça pahalı olması ve Singapur’da geri ödeme olmaması. Bu nedenle hastalar cebinden öder. Yani rutin olarak yapılmaz. Ama bunu, karşılayabilecek hastalar, özel hastalar için yapıyorum. Aslında buna gelmeden önce– Onları yapıyorum, ama sadece daha sonraki sırada. Yani ilk sırada, yanıt verenler için kemoterapi ve ardından avelumab bakımımız var. Yanıt vermeyenlere de kemoterapide ilerleme gösterenler için pembrolizumab geri ödemesini de aldık.

Şimdi, immünoterapide ilerlerken, eğer bir FGFR inhibitörünü karşılayabilirlerse, bir NGS uygulardım. Hangi doku? Aslında, arşiv dokularına geri dönüyoruz. Bence pek önemli değil. Ama tabii ki daha eski dokularda ve belki de hastaların kasa invaze olmadığı bir alanda, sizi yanlış yöne yönlendirebilecek daha yüksek oranda FGFR değişiklikleri bulabilirsiniz.

Bu yüzden ideal olarak, bunu metastatik bir numune dokusunda veya hastalık halihazırda kasa invaze olduğunda yeni doku üzerinde yapardım. Ve muhtemelen kullanacağım şey de bu. Senin tarafında farklı bir görüş var mı, Enrique? Rutin olarak NGS yapıyor musun?

Evet, deniyorum. NGS testi yapmaya çalışıyorum. Ama size olanın aynısı, en azından İspanya’da NGS testi, hasta tarafından cepten ödenmelidir. Ve getfitinib gibi FGFR inhibitörleri henüz EMA tarafından onaylanmamıştır. Bu yüzden tedavi edilecek ilacı ithal etmeleri gerekiyor. Yani bu hala çok zorlayıcı.

Ve burada değinmeyi önemli bulduğum tek nokta, multidisipliner ekipte bu noktada girişimsel radyologların rolü ile ilgili. Çünkü sana tamamen katılıyorum, Ravi. Gittikçe büyüyen metastazlardan doku alma şansımız olsa daha iyi olur diye düşünüyorum. Girişimsel radyolojide kombinelerin bizimle birlikte çalışmasının çok anlamlı olduğunu düşünüyorum çünkü.

Bunun Singapur’dakiyle aynı duygu olup olmadığını bilmiyorum. Ama en azından İspanya’da, çoğu girişimsel radyoloji, tamam, hastaya teşhis kondu diyorlar. Yani teşhisiniz var. Neden bu hastadan yeniden biyopsi almam gerekiyor? Meslektaşlarımıza öğretmemiz gerekiyor. Birlikte çalışmamız gerekiyor. Onları bu dokuya sahip olmanın histoloji için veya sadece histoloji veya teşhisin doğrulanması için değil, aynı zamanda bir NGS testinde analiz edilecek güvenilir bir nükleer materyal elde etmek için son derece yararlı olduğuna ikna etmeye çalışmamız gerekiyor. Tamam.

Bir sonraki bölüme geçmemizi ister misin? Evet,

sanırım geçmeliyiz. Tamam o zaman. Bir sonraki bölümde söz yine sende, Enrique. Ve platin refrakter ortamı hakkında bazı özetler yapacaksın. Kesinlikle.

Heyecanlıyım çünkü Dan Petrylak’ın bu sunumunun son derece çok güzel olduğunu duydum ve günlük uygulamada bazı çıkarımları olabileceğini düşünüyorum. Bu, başka bir antikor ilaç konjugatı olan sacituzumab govitecan’ın, bu alanda bir tür irinotekanın bir yüküne bir bağlantıya hedefleme damlasının kullanımı veya aktivitesi hakkındadır. Sacituzumab

govitecan’ın, platin refrakter ve immünoterapi refrakter metastatik ürotelyal karsinom hastaları için FDA tarafından zaten onaylandığını biliyorsunuz. Ve bu sırada Dan Petrylak, dokuz farklı hasta kohortunun yer aldığı TROPHY-U-01 çalışmasının bu ikinci kohortunun sonuçlarını bildirdi.

Şu anda, bu kohort, birinci basamakta tek ajan immünoterapi ile tedavi edilen metastatik ürotelyal karsinomlu hastalara odaklanmaktadır. Sisplatin uygun değildi. Tek immünoterapi ile tedavi edildiler. Ve sonra sacituzumab govitecan aldılar.

Bu verileri burada tartışmayı neden uygun bulduk? Bunun nedeni, birinci basamak tedavide sadece iki değil, üç hasta alt grubumuz olacağını unutmamaktır. Geleneksel olarak, Galsky tarafından sisplatin almaya uygun hastalar, Galsky tarafından sisplatin almaya uygun olmayan hastalar olarak birinci basamaktaki hastaları belirlemek ve sınıflandırmak için Galsky kriterlerini dikkate alıyorduk. Ancak bugün, bu alanda yeni Shilpa Gupta kriterlerine göre seçilen veya tanımlanan herhangi bir platin uygun olmayan hasta popülasyonu olarak adlandırılan önemli bir üçüncü hasta alt grubu olduğunu biliyoruz. Gerçekten

yayınları bekliyorum. Çünkü bu kriter birkaç kez yayınlandı, ancak yalnızca özetlerde. Yayınları çok yakında bekliyorum. Bu anketleri göreceğiz, ki bu Gupta kriterleri, bu hasta alt gruplarını tanımlamaya çalışan bir ankete dayanmaktadır.

Gupta’ya göre sisplatin almaya uygun olmayan bu hastalar günlük uygulamada giderek daha fazla önem kazanmaktadır çünkü bu hasta alt grubu, bu alt grup altındaki hastaların yüzdesi gittikçe yükselmektedir. Geleneksel olarak, bunun sadece %10 ila %20 arasında olduğunu düşünüyorduk. Ancak, hastaların %40’ına, hatta %50’sine varan oranlarda bu platin almaya uygun olmayan popülasyona sığdırılabileceğini bildiren bazı veriler var

Bu nedenle, birinci basamakta tek ajan pembro veya tek ajan atezo ile tedavi edilen daha fazla hasta olacaktır. Bu hastalar nüksettiğinde ne yapmalı, ne önerilmeli? Bu, sacituzumab govitecan içeren TROPHY-U-01’in bu ikinci kohortunun nihai hedefidir. Bu özellikler altında 40 hasta tedavi edilmiştir. Bu temel özellikler — metastatik ürotelyal karsinom, sisplatin almaya uygun değil, tek ajanla, çoğunlukla pembro veya atezolizumab ile tedavi edildi ve birincil sonlanım nokta,sı genel yanıt oranı olarak kabul edildi.

Ve sacituzumab govitecan bu alanda aktiftir. Bu popülasyonun %32’si en azından kısmi bir yanıt üretti. Medyan yanıt süresi çok hızlıydı. İlk tarama BT’de 1,4 ay, yanıt süresi fena değildi, 5,6 ay, medyan progresyonsuz sağkalımla tam olarak aynıydı ve medyan genel sağkalım, 13,5 aydı, bu da kötü değil.

Maria De Santis’in önderlik ettiği EORTC denemesinde geleneksel verileri, karbo GEM’i düşününce, sisplatin için uygun olmayan bu hasta alt grubu için medyan sağkalım sadece 9,3 aydı. Yani 13,5 ay kötü değil gibi görünüyor. Genel klinik fayda oranı %42 idi ve sacituzumab’ın bu alandaki tolere edilebilirliği kabul edilebilir gibi görünüyor. Nötropeni, irinotekan verildiği için, biraz ishal. Bu yüzden tolere edilebilirliğin kabul edilebilir olduğunu düşünüyorum. Bu alanda değerlendirebileceğimiz güvenli bir ilaç olduğunu düşünüyorum.

Bu verileri, erdafitinib vedotinin hastalarınıza sunabileceği aynı hasta popülasyonundaki verilerle karşılaştırabilir miyiz? Tabii ki, bu alanda iki faz II denemesini karşılaştırmak son derece haksızlık olur. Düşündüğümüz senaryo ne olursa olsun enfortumab vedotinin belki de sakituzumab govitekandan daha yüksek bir yanıt oranı sunduğunu düşündüğümüzde tutarlı, oldukça tutarlı olduğunu söyleyebilirim. Ancak

aynı zamanda, enfortumab vedotinin güvenlik profili, govitecan’ın sunabileceğinden daha az tolere edilebilir görünmektedir. Ama bu, bahsettiğim gibi, bu bire bir karşılaştırma değil. Bu, enfortumab vedotin ile sacituzumab govitecan kullanırken sonucu dolaylı olarak karşılaştırabileceğimiz farklı senaryolardan yalnızca içgüdüsel bir his. Tepki

süresi veya progresyonsuz ve genel sağkalım açısından bunlar Kaplan-Meier eğrileridir. Muhtemelen bu hastaları geleneksel paklitaksel, docetaxel, vinflunin ajanları ile tedavi ettiğimizden daha iyi. Neyi kaçırıyorum ve buna katılıyor musun bilmiyorum, Ravi. Burada kaçırdığım şey, uzun süre hayatta kalanlar veya en azından stratejiden uzun süre yararlananlar.

Antikor ilaç konjugatları çok güçlüdür. Hızlı, sağlam yanıtlar veriyorlar. Ama aldığımız yanıtın süresi beni biraz üzdü. Bu yeni ilaçlara, yeni aktivitelere uzun vadede duyarlı olan hastaları gerçekten görmüyoruz. Şelale modeli grafiği kötü değil. Diyelim ki hastaların yarısı fayda görüyor. Hastaların en az üçte biri, metastaz boyutunda önemli bir azalma ile önemli ölçüde fayda sağlıyor.

Ve bunun iyi olduğunu görebiliriz. İyi. Ancak uzun süreli yanıtları olan hastalar, kesinlikle antikor ilaç konjugatları veya en azından sacituzumab govitecan immünoterapi değildir. Bu alanda sakituzumab govitekanın etki mekanizmasına bağımlı olan bu hastaları görmüyorsunuz. Dan Petrylak’ın ASCO GU’da vardığı sonuçlar, metastatik ürotelyal karsinomlu herhangi bir platin almaya uygun olmayan ve tek ajanlı immünoterapi, pembro, atezo’ya ilerleyen hasta popülasyonu için bence sacituzumab govitecan’ın bir monoterapi olarak önemli yanıt oranı, %32. Ve

güvenlik profili, ishal, nötropeni, sanırım bununla başa çıkmaya alışkınız. Bu, sunabileceklerimizden farklı değil. Bu kesinlikle günlük uygulamada ürkütücü değil. Bu nedenle, günlük uygulamada hastalarımızın yönetimi için iyi bir seçenek olabilir.

Güvenlik veya bu alandaki beklenmeyen yan etkiler açısından sacituzumab govitecan’ın muhtemelen klinikte sahip olabileceğimiz en güvenilir ilaçlardan biri olduğunu düşünüyorum. Ve bu veriler sacituzumab govitecan’ın bu alanda daha fazla değerlendirilmesini desteklemektedir.

Ravi, TROPiCS-04 çalışmasının sacituzumab govitecan’ın refrakter bir ortam için platin refrakter immünoterapi alanındaki faz III denemesi olduğunu belirtmenin önemli olduğunu düşünüyorum. Sacituzumab govitecan, bu alanda docetaxel veya paclitaxel veya vinflunine ile karşılaştırılır. Ve halihazırda ilerlemiş olan veya halihazırda ve enfortumab vedotin almış olan hastalarda da bu araştırmaya dahil edilebileceğini belirtmek önemlidir. Bu

nedenle, TROPiCS-04’ün sonuçlarını aldığımızda, sacituzumab govitecan’ın platin immünoterapinin başarısızlığından sonra konumlanacağını ve muhtemelen enfortumab vedotinin bize dördüncü basamak tedavi sunacağını umuyoruz. Enfortumab vedotin artı pembrolizumab, başvurulan standart tedavi haline geliyorsa, başka bir antikor ilaç konjugatına ilerleyen bu hastaları kurtarmak için bir araç olarak sacituzumab govitecan’ın kullanılması klinikte çok yardımcı olabilir. Senin veya izleyicilerin sorularını cevaplamaya çalışmaktan mutluluk duyuyorum, Ravi. Mükemmel

sunum, Enrique. Ve sanırım EV ve SG hakkında oldukça fazla şey biliyoruz, sacituzumab govitecan. Bu yüzden birçok insanın onu bilmek istediğini düşünüyorum. Kanıt düzeyi açısından nerede? Ve hastalarımız için sahip olduğumuz seçeneklerin sayısını artırabileceğiniz bir konuma yerleştirmenize yardımcı olacak önemli karşılaştırmalı veya faz III verilerini gerçekten nasıl elde edebileceğimizden çok güzel bir şekilde bahsettin.

Şimdi, dinleyicilerden bazı sorularımız var. Bu çalışmanın sonuçlarının gelecekte klinik uygulamalarınızı etkileyebileceğini mi düşünüyorsunuz yoksa sadece umut verici mi? Bence bu, tüm izleyicilerin düşündüğü bir şey. Çünkü çok güzel özetler var. Bu yakın gelecekte uygulamayı etkileyecek mi?

Ravi, harika bir soru. Umarız hastalarımız için hem enfortumab vedotin hem de sacituzumab govitecan antikor ilaç konjugatlarına sahip olacağız. Singapur’da neyi takip ettiğinizi bilmiyorum. FDA düzenlemesini veya EMA düzenlemesini takip ediyorsanız. Bu alanda henüz sacituzumab govitecan değil, yalnızca enfortumab vedotin kullanılabilirliğine sahip olduğumuz EMA’yı takip ediyorum.

Ama şanslıyım çünkü TROPiCS programına katıldım ve sacituzumab govitecan ile deneyimim var. Olayları nasıl görüyorum ve bahsettiğim gibi, tamamen haksızlık. Çünkü muhtemelen elmaları armutlarla karşılaştırıyoruz ve birinin diğerinden daha iyi olduğunu, birinin diğerinden daha iyi tolere edildiğini gerçekten söyleyemeyiz. Bu konuda konuşmayacağım.

Ama enfortumab vedotin etkinlik açısından, hastalarınızda alabileceğiniz yanıtlar açısından belki de daha güçlüdür. Ancak nörotoksisite, deri döküntüsü, başta hipoglisemi olmak üzere dozlamayı ve hastalarımızın yaşam kalitesini şartlandırıyor. Ve unutmayın ki metastatik ürotelyal karsinom hastaları zayıf hastalardır. Normalde insanlar, komorbiditeleri, ortak ilaçları, çevreleyen sosyal sorunları olan yaşlı adamlardır. Yani tolere edilebilirlik, akılda tutmanız gereken bir şeydir, hastaya ne sunacağınızı düşünürken yavaşça düşünmeniz gereken bir şeydir. Yani

bunlar enfortumab vedotinin iyi ve iyi olmayan yanlarıdır. Sacituzumab govitecan, tamam, bu iyi bir seçenek. Yalnızca yanıtları değil aynı zamanda stabil hastalığı da özetleyen yanıt veren veya fayda sağlayan hastaların yüzdesi muhtemelen enfortumab vedotin ile olduğundan daha azdır. Ancak tolere edilebilirlik, enfortumab vedotin kullandığımız zamandan daha iyi olduğunu söyleyemem. Ancak ishali kontrol etmek, uyarıcı büyüme faktörlerinin kullanımıyla nörotoksisite veya nötropeniden çok daha kolaydır, değil mi? Kontrol edilmesi çok kolay ve deri döküntüsü diyebilirim. Bu

yüzden dengeyi kurarken, muhtemelen ilacımızdan istediğimiz aktivitenin karar vermede ana itici güç olduğu bazı hastalarımız olacaktır. Ve diğer hastalarda, hastanın kırılganlığı nedeniyle veya sadece hastanın sahip olabileceği sosyal destek nedeniyle, muhtemelen daha iyi bir güvenlik profili arıyorsunuz. Ravi,

bana katılıyor musun? Hayır,

sana tamamen katılıyorum. Ve kesinlikle haklısın. Mesane kanseri hastalarının çoğu yaşlıdır. Hepsi medyan 65 yaş. Bildiğiniz gibi, özel ilgi alanlarımdan biri de geriyatrik onkoloji. Ve aslında, bunun gibi hastalar için ve epeyce EV deneyimim var çünkü bu bir süredir mevcut, ancak sacituzumab govitecan için pek bir şey yok. Göğüs kanseri meslektaşlarımın SG, sacituzumab ile oldukça fazla deneyimi var. Ancak mesane kanserinde TROPHY çalışmasının bir parçası değildik. Bu fırsatı yakalayamadık. Ama

benim izlenimim seninkiyle tamamen aynı. Bunlar iyi huylu ilaçlar değildir. Çok kolay değiller. Aslında bu toksisiteleri yeterince erken almanız gerekir. Bu nedenle hasta eğitimi son derece önemlidir. Sanırım bu ilaçlardan bahsederken eğer toksisiteler için broşür veya kitapçıklarınız varsa hastalara bu belirtilere dikkat etmeniz gerektiğini açıklayın. Bir döküntü görürseniz, bir bül görürseniz, bu tehlike işaretidir. Kısa süre içinde geri dönüş yapmalısınız.

Örneğin, dermatoloji çalışma arkadaşlarınızla çok yakın bir bağlantınız olsun. Hipoglisemi gibi şeylerle ve bunların hepsiyle, genel olarak kendi başımıza baş edebiliriz. Ancak bazen oldukça şiddetli olabilir. Endokrinoloji çalışma arkadaşlarımıza da ihtiyacımız var. Yani immünoterapi ile çalışma şeklimize çok benzer. Diğer uzmanlık alanlarıyla yakın iletişime ihtiyacımız var. Böylece bu ilaçların bu toksisitelere neden olabileceğinin ve şiddetli olabileceğinin farkında olurlar. Ve onlarla başa çıkmak için yardıma ihtiyacımız var.

Yani hasta eğitimi, doktor eğitimi ve ayrıca bir uzman ağı mevcut, böylece çok ciddi toksisitelerle çok sorunla karşılaşmadan başa çıkabiliyoruz. Ve

Ravi, elimizdeki hasta profillerinden bahsederken. Galsky kriterlerine göre CIS uygun, Galsky kriterlerine göre CIS uygun değil, ancak karboplatin almaya uygun olduğundan bahsetmiştik. Gupta, herhangi bir platin almaya uygun olmayan hastalar için bir tanım. Bu üçüncü alt grup, Gupta herhangi bir platin uygun olmayan hasta popülasyonu, enfortumab vedotin veya enfortumab vedotin artı pembro almaya uygun olduklarını düşünüyor musun? Veya bu senaryoda sakituzumab govitekan alabilirler mi ve tek ajan immünodan hemen sonra veya neden ön ayar olmasın?

Bence bunlar harika sorular. Dürüst olmak gerekirse, emin değilim. Çünkü immünoterapi ve EV deneyimimi karşılaştırdığımda, EV’nin seçilmiş popülasyonlarda toksik olabileceğini hissediyorum, yaşlı yetişkinler belki komorbiditelerle zayıf. Bunu oldukça zor bulabilirler. Ve bu, kemoterapi almak için yeterince uygun olmayabilecek bir popülasyona benzer. Bu yüzden bunu göz ardı etmezdim.

Çünkü çoğu zaman, bazen fiziksel durum veya kırılganlık durumu ve daha yaşlı kanser hastalarında gördüğümüz şey dalgalanabilir. Bu nedenle, başlangıçta kemoterapi için uygun olmayabilirler, çünkü kırılganlıklarının bir kısmı hastalıktan kaynaklanır. Ancak immünoterapiye iyi yanıt verebilirler. Hastalığın bir kısmı tedavi edilebilir ve sonrasında durumları iyileşmiş olabilir. Bu nedenle SG veya EV için uygun olabilirler. Ve bu noktada onları dışlamamız gerektiğini sanmıyorum.

Kesinlikle katılıyorum. Sanırım bu alanda sahip olacağımızı umduğumuz yeni alternatiflerin her biri için en iyi hastaları belirlemeye çalışırken büyük bir zorluk yaşıyoruz. Buradaki hedef kitleden, sacituzumab govitecan ile ilgili biyobelirteçler hakkında bir soru var. Ve bu soruyu duyduğuma sevindim. Yük olan irinotekanın veya sacituzumab govitecan’ın yük olan topoizomeraz inhibitörünün metabolizması açısından SNP’lerle ilgilidir. Kolorektal

kanserde kullandığımız geleneksel UGT1A1, bildiğim kadarıyla, ürotelyal tümörlerde var, bildiğim kadarıyla şimdiye kadar bu analizi yaptırmadık. Belki de yanılıyorum Ravi. Peki bu konuda herhangi bir veri biliyor musun?

Hayır. Haklısın. Henüz karşılaşmadım. Ama bu mükemmel bir soru, çünkü– Çok

iyi. Çok iyi.

Evet, burada daha güçlü bir ilaçtan bahsediyorsun orijinal CPT-11’den bile güçlü. Belki diye düşünebilirsiniz. Ama ürotelyal ortamda herhangi bir ayrıntıya aşina değilim.

Bu anlamda herhangi bir veriden haberim yok. Ancak sacituzumab govitecan’ın Trop-2’yi hedef aldığını unutmayın. Ve Trop-2’nin distrofi U01’deki aktivitesi hakkında çok güzel bir makale var, Trop-2 seviyeleri, en azından sacituzumab govitecan ile progresyonsuz sağkalımda aktivite ile ilişkilidir.

Ancak, hala bunu öğreniyoruz. Nectin-4’ün neredeyse evrensel olarak ürotelyal tümörlerde eksprese edildiğini düşündüğümüzü görmenin çok ilginç olduğu bir Alman grubu tarafından klinik kanser araştırmasında sadece bir ay önce piyasaya sürülen enfortumab vedotinden verilerimiz var. Ve tüm tümörlerde mevcut olduğu için enfortumab vedotin aktivitesinin Nectin-4 ekspresyonundan tamamen bağımsız olduğuna ikna olduk.

Bu Alman grubunun gördüğü şey, Nectin-4’ün birincil tümördeki ekspresyonunun metastazdakinden farklı olmasıdır. Görünüşe göre Nectin-4 zaman içinde gelişiyor. Ve bu hastalar çoğunlukla birincil tümörlerde Nectin-4’ü aşırı eksprese ediyorlar. Ancak metastazda Nectin-4 ekspresyonunu kaybediyorlar. Ve Nectin-4’teki bu ekspresyon kaybı, enfortumab vedotin için aktivite eksikliğini şartlandırıyor.

Yani bir kez daha, muhtemelen hastalarımızın çoğuna biyopsi yapmamız gerekecek, Nectin-4 ve Trop-2’nin ekspresyonunu görmeye çalışacağız, hastalarımızı hedeflemek için en iyi antikor ilaç konjugatı olduğunu belirlemeye çalışacağız. Bugün bu verilere sahip değiliz. Bugün, sadece sahip olduğumuz antikor ilaç konjugatlarını kanıt seviyesine göre konumlandırmamız gerekiyor. Enfortumab vedotin, şimdiye kadar sacituzumab govitecan’dan sağlam kanıt düzeyine sahiptir.

Muhtemelen güvenlilik profili bu iki antikor ilaç konjugatı arasında farklıdır. Ve bu verilerle klinikte oynamamız gerekiyor. Ama burada sorabileceğimiz çok ama çok iyi sorular var. Evet.

Kesinlikle. Ve bence bu izleyicilerden birinin sıralama hakkında sorduğu soruyu yanıtlıyor, değil mi? Önce hangisini yapardınız? Açıkça vurguladın ve EV’nin daha fazla kanıta sahip olduğunu biliyoruz. Bu nedenle, bu noktada sacituzumab kullanacaksanız, elimizdeki verilere dayanarak, EV’den sonra olacaktır.

Ve ürotelyal karsinom alanında şimdiye kadar sahip olduğumuz en zorlu alanlardan biri olan, Ravi, perioperatif tedavidir. Sistektomi öncesi yapabileceklerimiz ve sistektomi yaptıktan sonra neler sunabiliriz. Buna ek olarak, çok önemli bir soru da, sistektomiye hala gerçekten ihtiyaç var mı veya bazı hastalarda önlenebilir mi? Bu yüzden, ASCO GU’da piyasaya sürülen bu perioperatif tedavi alanında piyasaya sürülenleri görmek için sabırsızlanıyorum.

Yani Ravi, söz şimdi senin. Tamam.

Çok teşekkürler, Enrique. Hemen bir sonraki oturum olan 4. Oturuma geçeceğiz. Ve bu oturumda, özellikle perioperatif tedaviye atıfta bulunan üç özeti sunacağım. Enrique’in daha önce de bahsettiği gibi bu, neoadjuvan tedaviyi ve ayrıca adjuvan tedaviyi içerir. Çalışmalardan ikisi de Matt Galsky tarafından yapıldı. Bunlardan ikisi, çoğunuzun aşina olduğu Hoosier Cooperative Araştırma Ağı tarafından da yapıldı. Bu

yüzden Profesör Galsky ve ekibi tarafından yapılan çalışmalardan ilkiyle başlayacağım. Ve belki de bir sonraki slayta geçeceğim. Tamam, yani bu HCRN GU 16-257. Mesane bozulmamış sağkalım paradigmasının nasıl ilerletileceğine bakma amacı taşıyan bir faz II çalışmasıdır. Bence Enrique’nin bahsettiği tam olarak buydu. Neoadjuvan tedavi vererek, çok iyi bir klinik yanıt veya tam yanıt alarak ve ardından herhangi bir sistektomi yapmadan sadece bir miktar immünoterapi ile devam ederek sistektomiden kaçınmamızın bir yolu var mı?

Ve eğer bunu başaramazsanız, belki de sistektomiyi geciktirmenin bir yolu vardır, bu da ilk etapta sistektomiye istekli olmayan bu hastaların çoğu için hayatta kalmalarından ödün vermeden iyi bir yaşam kalitesi sağlayacaktır. Bu çalışmanın amacı buydu.

Ve değerlendirmek için, klinik CR’nin performans özelliklerini amaca uygun bir şekilde belirlemek için klinik CR’nin nasıl değerlendirileceğine de baktılar. Hadi şimdi de kapsam ölçütlerine bir bakalım. Temel

hasta kapsam ölçütleri klinik T2 ila T4 N0M0 UC veya ürotelyal karsinomu olan sisplatine uygun hastalardı. Hastalar dört kür gemsitabin sisplatin artı nivolumab almak zorundaydı. Bu 76 hastanın katıldığı II. fazdı. Bunlardan sadece 72’si klinik olarak yeniden sınıflandırıldı. Bu yüzden dördü yapamadı. Klinik olarak yeniden evrelendirilenler arasında 33’ü veya bunların yarısından biraz azı klinik CR veya klinik tam tepki almıştır.

Şimdilik klinik tam tepki verenler arasında çoğunluğu sistektomi almadı. Onun yerine sekiz kür nivolumab aldılar. Acil sistektomi uygulanan bir hasta vardı. Klinik CR olmayanların çoğuna, bizim de olağan klinik uygulamada yapacağımız gibi, acil sistektomi yapıldı. Ve beşi protokolsüz tedavi gördü.

Birincil sonlanım noktası klinik CR oranıydı. İkincil ve diğer eş birincil sonlanım noktaları önceden belirlenmiş faydayı öngörmede klinik CR performansını kapsamıştır. Buna sistektomi yapılmamasını tercih eden hastalarda iki yıllık metastazsız sağkalım ve hemen sistektomi yapılmasını tercih eden hastalardaki pCR dahildir. Bildiğimiz gibi pCR bu ortamda sağkalım için prognostik bir belirteçtir. Şimdi

tam CR elde eden hastalar için medyan takip süresi, veya daha önce çalışma şemasında belirttiğim gibi bunlardan 33 tanesi, 30 aydı. Şimdi 72 hastaya klinik yeniden evreleme uygulandı ve bunların yaklaşık %43’ünde cCR elde edildi, bir komple klinik CR hastası daha önce de gösterdiğim gibi acil sistektomiyi tercih etti.

Şimdi hızlıca dönüm noktası analizine bakalım. Mesane açısından cCR’li hastalarda sağlam metastazsız sağkalım, siz sol tarafınızda olasılık eğrisini ve daha fazlasını görebilirsiniz daha da önemlisi, dönüm noktası analizi. Klinik CR’nin aslında klinik CR’si olmayan hastalara kıyasla metastazsız sağkalım açısından tedavi faydasını öngördüğünü görebilirsiniz. Üstteki daha koyu çizginin klinik CR olan hastaları temsil ettiğini görebilirsiniz. Ve aşağıdaki daha açık gri çizgiler klinik CR olmayanları temsil etmektedir.

MFS için P değeri 0. 007 olan bir MFS fayda ve burada gördüğünüz gibi eğrilerin açıkça ayrılmasıyla klinik CR olan hastalar lehine bir OS olduğu açıktır. Pozitif prediktif değer açısından klinik CR için fayda öngörü değeri 0.96′ ydı. Ayrıca

bazı biyolojik belirteçlere de baktılar. RB1, ATM, ERCC2, FANCC gibi önceden belirlenmiş genler için DNA dizilimi yapıldı ve TURBT numuneleri hiçbir mutasyonun mesane oradaki kısa form BIMFS’de sağlam metastazsız sağkalım olasılığı ile önemli ölçüde ilişkili olmadığını gösterdi.

Bununla birlikte TMB’nin önceden belirlenmiş analizi, ve bunu daha önceki bir özette de olduğunu gördük, artan TMB, iki yıl veya daha fazla BIMFS, veya mesane sağlam metastazsız sağkalım olasılığı ile anlamlı şekilde ilişkiliydi. Bu da Kaplan-Meier eğrisine yansıyor. Megabaz başına 10 veya daha fazla mutasyon içeren daha yüksek TMB skoru hastaları temsil eden daha koyu çizgiyi daha düşük olanlara karşı görebilirsiniz. Ve TMB’si yüksek olanlar lehine istatistiksel olarak anlamlı bir yararı olduğu açıktır.

Dönüm noktası niteliğindeki analizde ve bazılarınız VI-RADS’e ve diğer bazı raporlama veri sistemi aşina olabilir. Bu Vesikül Görüntüleme Raporlama ve Veri Sistemi içindir. Bu da yeniden evreleme MRG’sinde daha yüksek VI-RADS olanların 1 ila 2’ye kıyasla 3 ila 5 daha yüksek hastalık riski sahip olduğu anlamına gelir. Ayrıca alt mesane sağlam MFS ile ilişkilendirilmiştir. Görüntüleme size bu hastaların daha uzun bir süre boyunca sağlam bir mesane ile hayatta kalıp kalamayacağını da söyleyebilir.

Sonuç olarak, TURBT sonrası GEM CIS ve nivolumab kombinasyonu %43’lük klinik CR oranı veya klinik CR oranı ile ilişkilendirilmiştir. Klinik CR olan bu hastaların çoğunda iki yıldan fazla mesane sağlam sağkalım elde edilmiştir. Tek tip cCR ile standardize edilmiş klinik yanıt değerlendirmesi, olumlu sonuçları olan hastaları tanımlar. Bu bulgular, kas invaziv mesane kanserinin yönetiminde, klinik yanıt temelli risk sınıflandırmasından yararlanarak daha kişiselleştirilmiş bir yaklaşımın geliştirilmesine yardımcı olabilir.

İlerlememiz için bir yol olabilir. Bu özetlerin birçoğunda işaret ettiğimiz gibi olsa da, hipotez üretmek uygulamayı gerçekten hemen değiştirmez. Ama sanırım bu hastaların çoğu için mesaneyi bir süreliğine ayırabileceğimiz bir alana gelmeye bir adım daha yaklaştık.

Bir sonraki HCRN denemesi, GU14-188. Bu bir Ib/II faz çalışma tasarımı. Buradaki amaç sisplatine uygun veya uygun olmayan kas invaziv mesane kanserli hastalarda neoadjuvan kemo immünoterapiyi değerlendirmekti. Şimdi temel kapsam ölçütleri cerrahi adaylarıydı. Klinik evre T2 veya 2-4a, N0M0 UC ile ön cerrahi geçirmiş olabilirler. Bu çalışmada 81 hasta vardı, bunların yaklaşık 43’ü sisplatine uygun, diğer 38’i veya kohort B sisplatine uygun değildi.

Ve sisplatine uygun olanlar için gemsitabin sisplatin ve her üç haftada bir 200 miligram verilen beş doz pembrolizumab olmak üzere dört kez bu şekilde aldılar. Şimdilerde GEM CIS dozları aşina olduğunuz dozlardır, ölçer başına 1. 000 miligram GEM ve ölçer başına 70 miligram CIS düzenlenmiştir. Şimdilik sisplatine uygun olmayanlar hiç sisplatin almadı.

Kameramın açılması için bekliyorum. Umarım beni görebiliyorsunuzdur, pardon, küçük bir kamera sorunu oldu. Eğer

sisplatine uygun değilseniz, sisplatin almamışsınız demektir. Bu sadece gemsitabin ve beş doz pembrolizumab. Ve sırasıyla ya dört ya da üç seriyi bitirdiklerinde farklıydılar. Biri sisplatine uygun olanlar için 21 gündü, ve uygun olmayanlar için 28 gündü, ve daha sonra kesin ameliyat olmanız gerekli. Birincil sonlanım noktaları araştırmacı tarafından değerlendirilen patolojik kas invaziv tepki oranını içerir. İkincil sonlanım noktası ise 18 aylık RFS’de patolojik tam tepki oranı, 36 aylık OS, ve kesin cerrahi oranıdır. Sonuçların

ne gösterdiğine bir bakalım. Birincil sonlanım noktası karşılandı. Sisplatine uygun hastalar için patolojik kas invaziv tepki oranı %61 iken, hastaların %44’ü patolojik tam tepkiye evrilmiştir. Sisplatine

uygun olmayan hastalar için patolojik tepki oranı, tabloda gördüğünüz gibi başa baş karşılaştırıldığında, %45 tam tepki ile %52’dir. Ve her iki grup için ameliyat oranları sırasıyla %85’in üzerinde, nispeten yüksekti.

Şimdi bu sonuçlar nüksetme olmadan sağkalım için sisplatin uygun ve uygun olmayanların oranın sırasıyla %82 ve %65 olduğu gerçeğini gözler önüne sermiştir. Sisplatine uygun olmayan hastalarda bu oran daha düşüktü. Bunlar sisplatin almayan, sadece gemsitabin ve pembrolizumab alan hastalar. Şimdi sisplatin uygun ve uygun olmayan hastalar için 36 aylık OS sırasıyla %79’a karşı %65.7 idi. Veriler

olgunlaşmamış olsa da tedaviye kalıcı tepki alındığını göstermektedir. Bu işin etkinlik tarafında. Bu tedaviler ne kadar zarar? Tahammül edilebilir mi, değil mi? Toksisitelerine baktığınızda, en yaygın 3. derece toksisite, orada gördüğünüz gibi anemiydi. Tüm kademelerin %72’sinde, kademe 3 ve üzeri olanların yaklaşık üçte birinde anemi vardı. Yaklaşık %28’inde 3. derece ve üzeri hipertansiyon vardı. Ve yaklaşık dörtte birinde nötropeni vardı. Bunlar sisplatine uygun hasta popülasyonundaki en önemli üç toksisiteydi. Bir ölüm oldu. Bunun dışında, diğer önemli ancak muhtemelen daha az yaygın irAE’ler karaciğer enzimlerinin yaklaşık %3.7, pnömonit %2.5 ve kolit %2.5 oranında yükselmesiydi.

Bu rakamlar diğer ortamlarda da bağışıklıkla ilgili advers olaylarda gördüğümüz ile oldukça benzerdir. Burada olağandışı bir şey yok. Sonuç olarak birincil sonlanım noktası karşılanmıştır. Birincil sonlanım noktası her iki kohortta da karşılanmış olup neoadjuvan kemo immünoterapinin anlamlı evreleme düşüşü gösterdiğini vurgulamıştır. Hatırlayacağınız üzere patolojik tam tepkiler, definitif cerrahi öncesinde hem sisplatine uygun hem de uygun olmayan popülasyonlarda %40’ın üzerinde, oldukça yüksek aralıklardaydı. Çalışma

umut verici sağkalım oranları göstermiştir. Her iki kohort da çok aşina olduğumuz yan etkilerle iyi tolere edildi. Aslında çalışmalar devam ediyor ve şimdi invaziv ürotelyal karsinomda neoadjuvan kemo immünoterapinin etkinliğini değerlendirmek için bu çalışmalardan elde edilen verilere ihtiyacımız var. Şimdi

son çalışmaya geçiyoruz. Bence birçok kişi bu çalışmaya bakıyordu, nefesini tutmuş bekliyordu, çünkü belki bir OS verisi okunmasını umuyorlardı. Sizin de olduğunuz gibi. Burası CheckMate 274. CheckMate 274, yüksek riskli kas invaziv ürotelyal karsinom ortamında adjuvan immün kontrol noktası inhibitörünün yararını gösteren ilk çalışmadır. İki

yıldan daha uzun bir süre önce rapor edildi. Güncellenmiş bir analiz duyacağımız noktaya geldiğinde, elbette, herkes belki, belki de sadece OS verileri olduğunu umuyor. Dr. Galsky’nin ne sunduğunu görelim.

Buradaki amaç yine takip sonuçlarını rapor etmekti. Ortanca takip süresi 36 ay oldu. Herkesin hafızasını tazelemek için, klinik T2 veya T4a kas invaziv ürotelyal karsinomu olan ve neoadjuvan sisplatin kemoterapisi alan hasta, veya lenf nodu tutulumu olan veya olmayan patolojik T3-T4a kas invaziv karsinomu olan, daha önce neoadjuvan sisplatin tedavisi almayan ve uygun olmayan veya adjuvan sisplatin kemoterapisini reddeden hastalar çalışmaya dahil edilmiştir.

Oldukça çeşitli bir hasta grubumuz var. Önceden neoadjuvan sisplatin kemoterapisi alanlar var. Bir de neoadjuvan sisplatin almamış ama adjuvan sisplatin almaya uygun olmayan veya bunu reddedenler var. Radikal ameliyat 120 gün veya dört ay içinde yapılmalıdır. Haftada 240 miligram Q2 nivolumab almak üzere randomize edilmeden önce randomizasyondan sonraki dört hafta içinde hastalıksız sağkalım durumunun da mevcut olması gerekiyordu. Bu kolda 353 hasta vardı ya da plasebo, her Q2 haftada bir verildi, çünkü bu kör bir çalışmaydı.

Şimdi tabakalandırma PD-L1 durumuna göre yapıldı, ve ayrıca önceden neoadjuvan sisplatin bazlı kemoterapi, çünkü bazıları bunu almıştı. Ve bir yıla kadar adjuvan tedaviye tabi tutuldular. Hastalıksız sağkalım için birincil sonlanım noktaları. İkincil sonlanım noktaları arasında ürotelyal olmayan yol nüksü olmaksızın sağkalım, genel sağkalım, uzak metastaz olmaksızın sağkalım, PFS2, güvenlik ve sağlıkla ilgili yaşam kalitesi yer almaktadır. Ne

bulduk? Bu iki yıl öncesinden bildiklerimizle tutarlıydı. Plasebo koluna kıyasla devam eden Adjuvan nivolumab ile DFS faydası gözlendi, her iki niyet araştırmasında da sol tarafta gördüğünüzü varsayarsak bu tedavi etme niyeti kolu için DFS eğrileri ve ayrıca PD-L1 ekspresyonu yüksek olanlar, özellikle de PD-L1 ekspresyonunun yüzde 1 veya daha fazla olması vardır. DFS

faydası çoğu alt grupta görülmüştür. Size alt grup analizini göstermeyeceğim. Ama iki yıl önce gördüğümüze çok benziyor. Buna yaş ve cinsiyet, ECOG PS, nodal durum, önceki sisplatin bazlı kemoterapi ve PD-L1 durumu da dahildi. Daha önce gördüğümüz sonuçlarla çok tutarlı.

Şimdi baktığınızda yine medyan DFS, nivolumab kolu yararına kolu tedavi etmek için, yanı sıra yüksek PD-L1 eksprese eden hastalar, ancak için medyan DFS’ye baktığınızda PD-L1 ekspresyonu yüksek olanlar için son derece iyidir, 52.6 Aya karşı plasebo için sadece 8.4 ay. Şimdi

tehlike oranı açısından, tedavi etmeye yönelik 0.71 Idi ve ayrıca yüksek PD-L1 eksprese edenler için 0.5 Idi. Hastalıksız sağkalım açısından %48 iyileşme. Ve ürotelyal olmayan kanal RFS’si için medyan uzak metastazsız sağkalım, yani DMFS de dahil olmak üzere burada listelenen diğer tüm parametreler için, yüksek PD-L1 eksprese eden hastalarda plaseboya kıyasla nivolumab kullanımı daha fazla tercih edilmiştir.

Sonuç olarak, yaklaşık üç yıllık genişletilmiş bir takip ile nivolumab DFS, NUT, nükssüz sağkalım, uzak metastazları plaseboya göre sağkalım faydaları göstermeye devam etmiştir. Ve yeni bir güvenlik sinyali yok ve sonuçlar radikal rezeksiyon sonrası yüksek riskli kas invaziv ürotelyal karsinom için adjuvan nivolumabı standart bakım olarak desteklemektedir. Üzgünüm arkadaşlar, şu anda işletim sistemi verisi yok. Ben de sözü Enrique’ye vermek istiyorum.

Enrique, bunun bir son dakika özeti olacağını duyduğunuzda ne düşündünüz? Siz de gizliden, küçük bir ihtimal de olsa bir işletim sistemi olabileceğini mi umuyordunuz, yoksa muhtemelen olmayacağını mı? bu konudaki düşünceleriniz nelerdir? Teşekkürler.

Çok teşekkür ederim Ravi, perioperatif ortamın bu çok zorlu alanının çok, çok iyi bir özeti. Burada birkaç sorumuz var. Mesele şu ki, adjuvan tedavi için neoadjuvan tedavi için hastaları nasıl belirleyebiliriz. Bunlar tamamen farklı iki alan. Birkaç sorumuz var. Ravi, ama size bir soru sormam gerekiyor. Adjuvan tedaviyle ilgili son kısım hakkında.

Günlük pratiğinizde nivolumab’ı hangi hasta için, düşündüğünüz senaryolar hangileridir? Şu

anda maalesef yine geri ödeme listesinde değil. Bu özel hastalar için. Bu veriler ilk ortaya çıktığında, açıkça görüldüğü üzere IMvigor010 verilerine sahip değildik ve orada herhangi bir çelişki yoktu. Dolayısıyla,

adjuvan tedavi olarak sisplatin bazlı kemoterapiyi reddeden, ancak bazı kriterleri karşılayan, T3/T4 hastası olan, hatta belki artı-eksi lenf nodu tutulumu olan hastalardı. Lenf nodu tutulumu olanları nüks için gerçekten yüksek riskli olarak değerlendiririm. O zaman onları nivolumab adjuvan tedavisi için düşünürdüm. Bence

kendi kendini de seçiyor. Bunlar genellikle kemoterapi ile toksisitelerden endişe eden biraz daha kırılgan hastalardır. Bu nedenle nüks risklerinin oldukça yüksek olacağını biliyorum. Ben olsam sadece onlarla konuşurdum. Tabii ki maliyet hasta tarafından karşılanmalıdır. Bir yıllık bağışık kontrol noktası inhibitörü tedavisi oldukça pahalıdır.

Evet. Bu hastaların profili. Kemoterapiyi reddedenler veya kemoterapi için uygun olmayanlar, ancak nüks riski yüksek olanlar.

Peki bu iki alt grup, üst kanal ve PD-L1 negatif ne olacak? Bu iki özel alt grupta herhangi bir zamanda nivolumab kullanmayı düşünüyor musunuz?

Bence ilk çalışmalardan ve bu hala mevcuttu, açıkça üst kanalı olanlar kadar fayda görmüyor. İlk grafiklere bakarsanız, tam ortadaki noktaya denk geliyor. Bundan en çok faydalanacak grup onlar olmayabilir. PD-L1 ekspresörleri düşük PD-L1 eksprese edenlerle karşılaştırıldığında iyi durumdadır. Kesinlikle haklısınız. Bunu seçeceğim hastaları ayırt etmek için de kullanacağım.

Üst kanal, hayır, ben olsam yine de kemoterapi alırdım. Düşük PD-L1 eksprese edenler, eğer uygunlarsa, yine de kemoterapi ile giderdim. Kesinlikle haklısınız. Bunlar diğer karar verme noktaları. Çok

güzel bir sorumuz var. Bu da adjuvan kısmı için sonuncusu. Tamam? Bence bu çok ama çok iyi bir soru. Böbrek kanserinde, pembrolizumab adjuvan ile KEYNOTE 564’ün sonuçları, metastazları tamamen rezekte edilmiş hastalarda pembrolizumab verilerinden etkilendik. M0, M1, tamamen rezeke edilmiş hastalar. Böbrek kanserinden bu verileri metastazektomi sonrası hastalarda nivolumab için uygulayabilir miyiz?

Bu mükemmel bir soru. Bence ilk etapta bunlar doğaları gereği çok farklı hastalıklar. Ve, ürotelyal karsinomlarda metastazektomiler yaygın olarak yapılmaz. Bunu genelde yapmayız. Yani bir akciğer metastazı gördüğümüzde, hastalığın kendini göstermesini bekleyeceğiz. Ve çoğu zaman, aniden bir sürü metastatik bölge görürsünüz. Eğer içeri girip bir metastazektomi yaparsanız ya bir göğüs rezeksiyonu ya da belirli bir akciğer metastazını çıkarırsanız, büyük olasılıkla bir veya iki ay içinde bir sürü başka metastaz da bulacaksınız. Sistemik tedavi hala temeldir, bu hastalara vermeniz gereken anahtar şeydir. Bence bu kaçınılmaz. Uzun lafın kısası, bunlar iki farklı hastalık biyolojisi. Bence ikisini birbirine karıştırmamalıyız.

RCC’lerde, metastazektomilerin işe yaradığı, tedaviyi gerçekten azaltabileceğimiz ve uzun süre sistemik tedavi vermek zorunda kalmayacağımız yavaş büyüyen hastalığa sahip oldukça büyük bir popülasyonumuz var. Ama bence bu ürotelyal karsinomlar için geçerli değil. Eğer durum buysa ve bu metastazektomileri yapmayacaksak, o zaman adjuvan nivolumab seçeceğiniz bir senaryoda olacağız. Bunu

yaptığım bir durumum olmadı. Bu alanda çok fazla kullanılacak bir strateji olduğunu düşünmüyorum.

Aynı fikirdeyim. Şimdi de neoadjuvan tedaviye geçelim. Genel bir soru, neoadjuvan bir yaklaşım olarak kemo artı immünoterapinin sinerjik, olduğunu düşünüyor musunuz?

Metastatik ortamda çıkan tüm denemelerden önce bizi bir süre yoldan çıkardığını düşündük. Uzun zamandır hepimizin tahmin ettiği gibi Enrique, siz IMvigor130’u sundunuz. Şimdi yaklaşık dört yıl önce, sanırım 2019 ESMO’ydu, ilk çıktığınız zaman. Biz de bundan sonra diğer tüm denemelerin tam tersi olabileceğini umuyorduk. Ama hepsi aynı sonucu verdi.

Neoadjuvan ortamda bile uygulayacağım bir miktar ihtiyat olduğunu düşünüyorum. Şu anda sunduğum gibi umut verici verilere sahip olsak da, bunun doğru yaklaşım olup olmadığı konusunda bize daha fazla girdi sağlayacak bazı klinik çalışmalarımız da mevcut. Şu anda bu bir bakım standardı değil. Ancak bundan sonra metastatik ortamdaki tüm verilere baktığımda endişelerim var. Siz

de aynı fikirde misiniz? Ne

yazık ki iyimser değilim. Ama ben önyargılıyım. Ben önyargılıyım. Umarım yanılıyorumdur. Ama ben önyargılıyım. Ama ben kendi paramı bu denemelere yatırmazdım.

Bir sorumuz daha var, Ravi. Hastalara mesane korumanın bir parçası olarak radyoterapi önerilmeli miydi? Lokalize tümörler için radyoterapiye inanıyor musunuz?

Evet ve bence sistektomi konusunda isteksiz olan hastaları tedavi etmek için harika bir yol. Bence elimizde veriler var ve giderek daha fazla veri geliyor, radyoterapiye bakarak ve kemoterapiyle birlikte, bunun kabul edilebilir, bakım standartlarından biri olduğunu düşünüyorum. Şimdi

soru her zaman, bu neoadjuvan yaklaşımla klinik CR elde eden hastalar için ne yapacağız? Konsolidasyondan sonra radyoterapiye ihtiyaçları var mı ya da sistektomiyi koruduğumuz gibi bunu da koruyabilir miyiz? Çünkü radyoterapi ile birlikte toksisiteler de ortaya çıkıyor. Ve bu iyi huylu değil.

Bu da radyoterapinin bu ortamdaki rolünü ortaya çıkarıyor. Onu nereye yerleştireceğiz? Şu anda yaptığımız gibi sadece sistektomiyi reddeden hastalar için mi olacak? Eş zamanlı kemoradyasyona devam edelim mi? Bence

bu alanda cevaplanmamış pek çok soru var. Ama bu iyi bir soru. Şimdi de mesanenin korunması konusuna geçelim. Çünkü, bence tartıştığımız en heyecan verici konu buydu, ASCO GU’yu tartışıyorduk. Bu anlamda klinik tam tepki ile patolojik tam tepki arasındaki kopukluğu nasıl kapatabiliriz?

Bence gelecek idrardan elde edilen biyobelirteçte yatıyor olabilir, mesel. Bu, klinik tam tepki olarak bildiğimiz şeyi pekiştirebilir. Bu alanda çok sayıda biyolojik belirteç geliştiriliyor. Ve sanırım sadece görüntüleme tek başına için yeterli bir neden olmayabilir– ve hatta sistoskoplar klinik tam tepki olduğunu söyleyebilir. Bu alanı sağlamlaştırmak için gelecekte daha fazla biyobelirteç alıp almayacağımızı merak ediyorum.

Patolojik tam tepkiye eşit ya da buna yakın bir seviyeye ulaşabildiğimiz ölçüde, düşünceleriniz nelerdir, Enrique? Klinik tam tepkinin mevcut tanımlarından memnun olduğunuzu düşünüyor musunuz?

Ravi, sen cesur bir adamsın. Ben daha çok bu alanlarda korkağımdır. Cesur adamlar, mesaneyi korumaya çalışmayı düşünmek için bir seçenek olduğuna inanıyorlar. Ancak korkak adamlar hala sistektomi yaparak hastayı iyileştirebileceğinizden biraz korkuyorlar. Sistektomiden kaçınarak hastaların bu tedavisini sağlayabileceğimize gerçekten ikna olmuş değiliz. Hayır, hayır.

Ben de sizin gibi bir korkağım. Ben yapmazdım– özetleri sundum. Ama ben de aynen sizin gibiyim. Sanırım bu adamların sistektomiden kaçabileceğine dair yeterince iyi bir yöntemimiz yok. Sanırım henüz o noktaya gelmedik. Sanırım sistektomiye ihtiyacınız olmadığını söyleyebilmemiz için daha fazlası gerekli.

Çünkü son istediğiniz şey– eğer bu bir yerel nüks ederse iyisin. Geciktirdiniz mi? Mesaneniz sizde kalsın.

Ama

eğer metastazsa.

– Aynen. – Gemiyi

kaçırdınız. – Gemiyi kaçırdınız. –

Aynen. Ve asla– Bu metastazın zaten orada olup olmadığını asla bilemezsiniz veya sistektomi yaparak bundan kaçınabilirsiniz. Şunu da unutmayın, bence Matt Galsky çalışmasının, Hoosier çalışmasının tasarımı mükemmel, mükemmel. Ancak her kolda sadece 30 hasta var. Sonuçlar gerçekten– Bilmiyorum– hiç de kesin değil.

Dört dakikamız daha var. Kısa sorular, lütfen, Ravi, nivolumab gibi daha etkili ve daha az morbid adjuvan tedavilerle üretral ameliyatlar radikal sistektomilerin vaka yükünü azaltabilir mi? Oldukça

fazla. Size sormayı düşünüyorum, şu anda henüz o noktada olduğumuzu sanmıyorum. Bu benim kişisel görüşüm. Sanırım dünyadaki çoğu insanın görüşü de bu yönde. Bence radikal sistektomilerin yerine sadece transradial rezeksiyonları koyabileceğimiz, kas invaziv hastalık için RBT’ler yapabileceğimiz bir noktada değiliz. Ancak haklı olarak belirttiğiniz gibi, Matt Galsky’nin yaptığı gibi çalışmalar gelecek olabilir. Bu hastaları yeniden sınıflandırmak için daha iyi yollar bulabilir ve bazılarının sistektomileri atlayıp atlayamayacağını görebiliriz. Ama henüz oraya gelmedik.

Peki ya lenfadenektomi? Sizce bunun yapılması zorunlu olmalı mı? Bence öyle, ya da en azından benim ürologlarım hastalara rutin olarak lenfadenektomi yaptılar. Ama siz ne düşünüyorsunuz? Deneyiminiz nedir?

Hayır. Katılıyorum. Bence içeri girip lenfadenektomi yapmamak, ve daha sonra orada hastalığınız olduğunu fark etmek ve bazıları subklinik olabilir, taramalarda fark edemezdik, bir evreleme fırsatını kaçırıyoruz, prognozu değiştiren tam bir evreleme fırsatı ve ayrıca tedavi seçimimizi değiştiriyor. Bence lenfadenektomiler kalıcı olacak.

Lenfödemle ilgili endişelerinizi anlıyorum. Ama bu hastalarda lenfödemle ilgili çok fazla sorun yaşamadım, Enrique, alt ekstremite lenfödemi. Görüyor musunuz? Günümüzde ürologların bu tür senaryolardan kaçınmada oldukça iyi olduklarını düşünüyorum.

Bence yandaş hastalıklar o kadar da fazla değil. Hastalığın iyi bir evrelemesini yaparak kendimi rahat hissediyorum. Bir başka pratik soru, üst traktlı hastaların tepkisini değerlendirirken PET CT taraması yapılmasını öneriyor musunuz? Çünkü bazen ameliyat nedeniyle PET taramasının sonuçlarını yorumlamak biraz bazen kolay olmuyor. Siz ne düşünüyorsunuz?

Hayır, ben de sizinle aynı fikirdeyim. Kas invazivliği için rutin olarak PET taraması yapmıyorum. Genel olarak metastatik ürotelyal karsinomları kastediyorum. Şu anda buna ihtiyaç olduğunu düşünmüyorum. CT taramalarınızın iyi iş çıkardığını düşünüyorum. Bu rutin bir uygulama değil. Bu pahalıya mal olur. Bu ayarda kullanmıyorum.

Ben de öyle. Ravi, sizinle bu konuşmayı yapmak gerçek bir ayrıcalıktı. Umarım siz de beğenmişsinizdir.

Çok şey öğrendim. Dinleyicilerden gelen harika sorular, özetleri sunarken sizden gelen harika bilgiler ve kendi özetinizi sunmanız harikaydı. Bu konuda da fikrinizi alabiliriz. Beni burada ağırladığınız için çok teşekkür ederim, Enrique. Ravi,

böylesi cömertliğiniz için çok teşekkür ederim, bu özetleri sunmama izin verdiğiniz için. Tüm izleyicilere nazikçe hatırlatmak istiyorum, orada olduğunuz için hepinize çok teşekkür ederim, bu programın kaydının tekrar izlemek için talep üzerine mevcut olacağını, ve lütfen anketteki kısa anketi doldurun. Önünüzde bulunan QR üzerinden indirebileceğiniz bir slayt sekmesi var. Ben

de Springer Healthcare’e bu tamamen promosyonsuz ortamı sağladığı için, 2023’te San Francisco’da ASCO GU’da yayınlanıp sunulanlar hakkında bilimsel tartışma sağladığı için tekrar teşekkür etmek istiyorum. Ravi, her zaman büyük bir zevk.

Teşekkürler. O zevk bana ait, Enrique. Bunu organize ettiğiniz için Springer Healthcare Education’a teşekkür ederim. Umarım dinleyiciler olarak hepiniz keyif almışsınızdır ve hepinizi gelecek toplantılardan birinde görmeyi umuyoruz. Teşekkürler Enrique, Madrid’de iyi günler dilerim.

Teşekkürler çocuklar. Güle

güle.